Síndrome VEXAS

El acrónimo VEXAS proviene de vacuolas, enzima E1, ligado al cromosoma X, autoinflamatorio y somático.

Las primeras manifestaciones pueden ser fiebre e inflamación del pabellón auricular, la nariz, la piel o el pulmón. Es frecuente que estos pacientes ya tengan diagnósticos reumatológicos previos, como policondritis recurrente y vasculitis.

Las alteraciones hematológicas son muy frecuentes. La anemia macrocítica es el hallazgo predominante y, a lo largo de la evolución, pueden aparecer:

• linfopenia, alrededor de 80%;
• monocitopenia, alrededor de 73%;
• trombocitopenia, alrededor de 33%;
• neutropenia, alrededor de 23%.

Entre 25 y 55% de los pacientes puede recibir además un diagnóstico de MDS, aunque muchos casos con citopenias se quedan catalogados como citopenias idiopáticas. VEXAS también puede coexistir con MGUS, MBL, mieloma múltiple o presentarse en pacientes con neoplasias mieloproliferativas.

La médula ósea suele ser hipercelular y mostrar una relación mieloide:eritroide elevada, con frecuencia >4:1. Las vacuolas en precursores granulocíticos y eritroides constituyen un hallazgo muy sugerente; se ha propuesto que cinco o más vacuolas de tamaño similar son un dato morfológico muy orientador.

Sin embargo, las vacuolas no son específicas: también se ven en MDS o como artefacto. Otros hallazgos descritos son:

• hiperplasia granulocítica con desviación a la izquierda y cambios tóxicos;
• hipoplasia eritroide con desviación a la izquierda;
• hiperplasia megacariocítica con megacariocitos atípicos;
• multinucleación de proeritroblastos;
• megacariocitos con citoplasma eosinófilo condensado;
• desviación a la izquierda y disgranulopoyesis en sangre periférica.

Como pueden coexistir otras neoplasias mieloides o linfoides, la morfología siempre debe interpretarse junto con el contexto clínico y molecular.

La citometría por sí sola no establece el diagnóstico, pero puede mostrar patrones característicos. Las vacuolas aumentan la complejidad celular y esto puede reflejarse en una mayor dispersión lateral (SSC) en neutrófilos, monocitos y precursores eritroides.

Otros hallazgos descritos son:

• disminución marcada de precursores B;
• inversión de la relación CD4:CD8;
• expresión aberrante de CD56 en monocitos;
• disminución de monocitos no clásicos CD14^low^CD16+ e intermedios CD14+CD16+;
• fenotipos monocíticos disfuncionales, como HLA-DR bajo, CD38 positivo y PD-L1 alto.

Estos hallazgos son de apoyo y hay que correlacionarlos con el estudio de UBA1.

Como una proporción importante de pacientes tiene MDS concomitante, ante citopenias conviene realizar el cariotipo y, cuando esté indicado, FISH para buscar alteraciones compatibles con una neoplasia mieloide.

La mayoría de los MDS asociados con VEXAS tiene cariotipo normal y suele quedar en los grupos de riesgo bajo del IPSS-R; por eso, la ausencia de alteraciones citogenéticas no descarta el síndrome ni un MDS asociado.

El diagnóstico se sustenta en identificar una mutación somática en UBA1, gen ubicado en el cromosoma X y necesario para activar la ubiquitina a través de la enzima E1.

Los primeros casos descritos tenían variantes que afectan Met41 en el exón 3:

• p.Met41Thr;
• p.Met41Leu;
• p.Met41Val.

La fracción alélica de la variante puede ser muy alta en etapas avanzadas, pero también hay variantes con VAF <2% capaces de producir enfermedad; por eso, cuando la sospecha clínica es fuerte, pueden hacer falta métodos de alta sensibilidad.

Se han identificado variantes patogénicas fuera de Met41, sobre todo alrededor de Ser56, también en el exón 3. Algunas series sugieren que estas variantes pueden asociarse con fenotipos hematológicos más graves y con otras neoplasias, como la CMML.

Como hay mutaciones relevantes fuera de Met41, la fuente señala que conviene secuenciar toda la región codificante de UBA1 cuando la presentación es atípica o cuando Met41 resulta negativo a pesar de una sospecha clínica importante.

La variante p.Met41Val se ha asociado con un peor pronóstico. También son frecuentes las mutaciones somáticas concomitantes de DNMT3A y TET2, con un patrón que se parece más al de la hematopoyesis clonal ligada a inflamación que al de una neoplasia mieloide definida.

VEXAS se presenta típicamente en hombres de mediana edad o mayores. La fuente reporta una supervivencia a cinco años de aproximadamente 50–80%, con variabilidad importante según la cohorte.

Entre los factores asociados con la supervivencia se han descrito:

• pericondritis auricular;
• desarrollo de anemia dependiente de transfusión;
• genotipo de UBA1.

Los pacientes tienen además un riesgo trombótico alto, sobre todo de tromboembolia venosa; en las series publicadas ese riesgo ronda 40%. Una trombosis aislada en un hombre mayor no basta para sospechar VEXAS, pero cobra relevancia cuando se acompaña de inflamación, citopenias y otros rasgos característicos.

Se ha propuesto un puntaje de sospecha que integra edad >50 años, lesiones cutáneas, afectación pulmonar, condritis y anemia macrocítica; un puntaje alto puede respaldar la indicación de secuenciar UBA1.

El manejo persigue tres objetivos:

1. reducir o erradicar el clon UBA1 mutado;
2. controlar la inflamación sistémica;
3. proporcionar soporte para citopenias y complicaciones.

Por ahora, el trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas es la estrategia con potencial de erradicar el clon mutado en pacientes seleccionados. En quienes no son candidatos se han reportado respuestas hematológicas y reducción del clon con azacitidina. Los inhibidores de JAK, en particular el ruxolitinib, y el bloqueo de IL-6 con tocilizumab han logrado controlar la inflamación en algunas series, aunque las citopenias pueden persistir.

El riesgo de infección y de trombosis obliga a un manejo individualizado. La evidencia terapéutica sigue evolucionando, así que conviene valorar a estos pacientes en centros con experiencia y, cuando sea posible, incluirlos en registros o estudios clínicos.

Última actualización de la fuente: mayo de 2026.

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