⌕ Acceso médicos ES

Biblioteca Diagnóstica / MPN

Onkoteca

Neoplasias mieloproliferativas BCR::ABL1 negativas: panorama general

Aliases / nomenclatura: MPN · NMP · neoplasias mieloproliferativas · BCR::ABL1 negativas

Las neoplasias mieloproliferativas (MPN/NMP) son trastornos clonales poco frecuentes que se originan en la célula madre hematopoyética. Comparten muchas características clínicas, morfológicas y moleculares, sobre todo en las fases tempranas, por lo que en algunos pacientes distinguir una entidad de otra resulta complejo. Además, algunas MPN pueden evolucionar a fases fibróticas, aceleradas o blásticas.

Las formas clásicas BCR::ABL1 negativas son, ante todo, la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (ET) y la mielofibrosis primaria (PMF). La mayoría se diagnostica en adultos mayores de 60 años. Como regla general se encuentra una médula ósea hipercelular con expansión de una o más líneas mieloides y, según la entidad, eritrocitosis, granulocitosis y/o trombocitosis en sangre periférica.

La OMS 2022 reporta incidencias aproximadas de 1.57 por 100,000 personas-año para la PV, 1.55 por 100,000 para la ET y 0.44–1.5 por 100,000 para la PMF en fase fibrótica.

Panel diagnóstico

EstudioMuestra / anticoagulantePrioridad en la fuente
CitomorfologíaEDTAEsencial
InmunofenotipoEDTA o heparinaSegún contexto
Análisis cromosómicoHeparinaEsencial
FISHEDTA o heparinaSegún contexto
Genética molecularEDTAEsencial

Clasificación

MPN según la OMS 2022

EntidadEstado de BCR::ABL1
Leucemia mieloide crónica (LMC)BCR::ABL1 positiva
Policitemia vera (PV)BCR::ABL1 negativa
Trombocitemia esencial (ET)BCR::ABL1 negativa
Mielofibrosis primaria (PMF)BCR::ABL1 negativa
Leucemia neutrofílica crónica (CNL)BCR::ABL1 negativa
Leucemia eosinofílica crónica (CEL)BCR::ABL1 negativa
Leucemia mielomonocítica juvenil (JMML)BCR::ABL1 negativa
Neoplasia mieloproliferativa, no especificada (NOS)Variable según contexto diagnóstico

Detectar o descartar BCR::ABL1 es un punto crítico para distinguir la LMC de las MPN BCR::ABL1 negativas.

Composición jerárquica de las neoplasias mieloproliferativas de la OMS 2022 dividida por el estado de BCR::ABL1. En la rama positiva, la leucemia mieloide crónica. En la rama negativa, las formas clásicas policitemia vera, con incidencia aproximada de 1.57 por 100,000 personas-año, trombocitemia esencial con 1.55 y mielofibrosis primaria en fase fibrótica con 0.44 a 1.5; en segundo nivel, leucemia neutrofílica crónica, leucemia eosinofílica crónica y leucemia mielomonocítica juvenil; y al final la neoplasia mieloproliferativa no especificada, de estado variable. En la bifurcación se indica que el cariotipo sin translocación Philadelphia no descarta la leucemia mieloide crónica y que se requiere FISH y/o PCR.
Entidades mieloproliferativas de la OMS 2022 ordenadas por el estado de BCR::ABL1. Las formas clásicas negativas son policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria. Como existen rearreglos crípticos, un cariotipo sin translocación Philadelphia no descarta la leucemia mieloide crónica: la exclusión confiable requiere FISH y/o PCR.

Métodos diagnósticos y su utilidad

Citomorfología e histología

En la evaluación morfológica hay que revisar:

  • la celularidad global de la médula ósea;
  • la expansión de las distintas líneas hematopoyéticas;
  • la morfología de los megacariocitos;
  • el porcentaje de blastos en sangre y en médula;
  • los datos de progresión o transformación.

Cuando hay fibrosis importante, como en la PMF, el aspirado puede ser escaso o no obtenerse (punctio sicca), lo que limita la citomorfología.

La biopsia de médula ósea con estudio histológico es esencial para valorar la arquitectura medular y el grado de fibrosis; debe formar parte del abordaje cuando se sospecha o ya se estableció una MPN.

Citogenética

Las alteraciones cromosómicas son heterogéneas. Se identifican con mayor frecuencia en la PMF —aproximadamente 45%— y en la PV —alrededor de 20%—, mientras que en la ET son menos frecuentes, por lo general <10% (WHO 2022; Gangat et al. 2022).

Alteraciones citogenéticas recurrentes en MPN BCR::ABL1 negativas

AlteraciónPMFPVET
+1q++—
+8+++
+9+++
-5+——
del(5q)+++
-7++—
del(7q)++—
del(11q)+——
del(12p)++—
del(13q)+++
del(20q)+++
i(17q)+——

(Reilly 2008; Tang et al. 2017; Gangat et al. 2022; WHO 2022; Tefferi 2023).

Mapa de las alteraciones citogenéticas recurrentes en neoplasias mieloproliferativas BCR::ABL1 negativas, agrupadas por distribución. Compartidas por mielofibrosis primaria, policitemia vera y trombocitemia esencial: +8, +9, del(5q), del(13q) y del(20q). Compartidas por mielofibrosis primaria y policitemia vera: +1q, -7, del(7q) y del(12p). Restringidas a la mielofibrosis primaria: -5, del(11q) e i(17q). Una banda superior indica la frecuencia de cariotipo alterado: cerca de 45% en mielofibrosis primaria, alrededor de 20% en policitemia vera y menos de 10% en trombocitemia esencial.
Las doce alteraciones cromosómicas recurrentes del artículo, reagrupadas por las entidades en que aparecen. La mielofibrosis primaria concentra todo el espectro y es la única con alteraciones propias; también es la entidad con mayor probabilidad de cariotipo alterado, cerca de 45%, frente a alrededor de 20% en policitemia vera y menos de 10% en trombocitemia esencial.

FISH

En el estudio de las MPN, FISH es sobre todo un método complementario y dirigido. Su uso más importante aquí es ayudar a descartar un rearreglo BCR::ABL1 cuando se sospecha una MPN BCR::ABL1 negativa.

Que el cariotipo no muestre la translocación Philadelphia no descarta por completo una LMC, porque existen rearreglos BCR::ABL1 crípticos. Por eso, ante sospecha clínica y morfológica hay que usar FISH y/o PCR para descartar BCR::ABL1 de manera confiable.

Un panel FISH limitado en núcleos en interfase sólo detectaría una parte de las alteraciones posibles en las MPN y no sustituye al cariotipo convencional.

Genética molecular

La genética molecular ocupa un lugar central en el diagnóstico actual. Sus objetivos son:

  • descartar BCR::ABL1;
  • documentar la clonalidad;
  • distinguir una MPN de cambios reactivos;
  • identificar las mutaciones conductoras;
  • aportar información pronóstica y, en algunas situaciones, de seguimiento.

Las mutaciones conductoras principales en las MPN clásicas son JAK2, CALR y MPL.

Frecuencia aproximada de mutaciones en PV, ET y PMF

GenPMF (%)PV (%)ET (%)
JAK2609855
MPL7–1005–7
CALR20–30025–30
TET210–2010–203–10
DNMT3A8–125–101–5
IDH1/25–61–21–2
ASXL115–352–75–10
EZH27–101–21–2
NRAS2–4<2<2
KRAS2<2<2
SH2B32–42–91–3
CBL4<2<2
SRSF26–14<2<2
SF3B15–72–32–5
U2AF17–10<2<2
NFE23–53–61–7
RUNX12–3<2<2
TP534–5<2<2

(Luque Paz et al. 2023).

En casos familiares —sobre todo en pacientes muy jóvenes con estudio habitual negativo y antecedentes familiares positivos— vale la pena buscar alteraciones germinales poco frecuentes en VHL, EPOR, EPAS1 o EGLN1 (Jones & Cross 2013; Rumi & Cazzola 2017; McMullin 2019).

Comparación de policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria sobre seis ejes. JAK2 aparece en 98%, 55% y 60% respectivamente; CALR en 0%, 25 a 30% y 20 a 30%; MPL en 0%, 5 a 7% y 7 a 10%. Las mutaciones adicionales alcanzan 53% en policitemia vera y trombocitemia esencial y 81% en mielofibrosis primaria; las alteraciones citogenéticas, alrededor de 20%, menos de 10% y cerca de 45%; ASXL1, de 2 a 7%, de 5 a 10% y de 15 a 35%. Sólo en la mielofibrosis primaria se señala que la fibrosis puede impedir obtener aspirado y obliga a la biopsia con estudio histológico.
Perfil molecular comparado de las tres formas clásicas BCR::ABL1 negativas. La policitemia vera está dominada por JAK2, mientras que CALR y MPL son conductoras frecuentes en trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria; esta última concentra la mayor carga de mutaciones adicionales y de alteraciones citogenéticas. Como las conductoras se comparten entre entidades, su presencia por sí sola no establece el diagnóstico específico.

Pronóstico

Junto con los factores clínicos clásicos —edad avanzada, leucocitosis y antecedente de trombosis—, las alteraciones citogenéticas y moleculares tienen un papel cada vez mayor en la estratificación pronóstica de las MPN BCR::ABL1 negativas.

JAK2 V617F es la mutación más frecuente: está presente en casi todos los casos de PV y en una proporción importante de ET y PMF. CALR y MPL son conductores frecuentes en ET y PMF. Sin embargo, como estas mutaciones se comparten entre entidades, su presencia por sí sola no establece el diagnóstico específico.

Además de las mutaciones conductoras, en una proporción importante de pacientes se encuentran alteraciones adicionales: aproximadamente 81% en la PMF y 53% en la PV y la ET en las series citadas. Mutaciones como la de IDH2 se han asociado con mayor riesgo en las tres MPN clásicas, y cada entidad tiene además perfiles moleculares pronósticos propios.

El pronóstico se interpreta según la entidad específica —PV, ET, PMF, CNL o CEL— con los sistemas de riesgo clínico-moleculares que le corresponden.

Última actualización de la fuente: octubre de 2025.

Referencias

  1. Barbui T et al. Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia 2018;32(5):1057-1069.
  1. Gangat N et al. Cytogenetic abnormalities in essential thrombocythemia: Clinical and molecular correlates and prognostic relevance in 809 informative cases. Blood Cancer J 2022;12(3):44.
  1. Goulart H et al. Myeloproliferative neoplasms in the adolescent and young adult population: A comprehensive review of the literature. Br J Haematol 2024;205(1):48-60.
  1. Grinfeld, J., et al. Classification and Personalized Prognosis in Myeloproliferative Neoplasms. NEJM 2018;379(15):1416–1430.
  1. Jones AV, Cross NC. Inherited predisposition to myeloproliferative neoplasms. Ther Adv Hematol 2013;4(4):237-253.
  1. Luque Paz D et al. Genetic basis and molecular profiling in myeloproliferative neoplasms. Blood 2023;141(16):1909-1921.
  1. McMullin MF. Diagnostic workflow for hereditary erythrocytosis and thrombocytosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2019;2019(1):391-396.
  1. Reilly JT. Pathogenetic insight and prognostic information from standard and molecular cytogenetic studies in the BCR-ABL-negative myeloproliferative neoplasms (MPNs). Leukemia 2008;22(10):1818-1827.
  1. Rumi E, Cazzola M. Advances in understanding the pathogenesis of familial myeloproliferative neoplasms. Br J Haematol 2017;178(5):689-698.
  1. Tang G et al. Characteristics and clinical significance of cytogenetic abnormalities in polycythemia vera. Haematologica 2017;102(9):1511-1518.
  1. Tashkandi H, Younes IE. Advances in Molecular Understanding of Polycythemia Vera, Essential Thrombocythemia, and Primary Myelofibrosis: Towards Precision Medicine. Cancers (Basel) 2024;16(9):1679.
  1. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2023;98(5):801-821.
  1. Tefferi A et al. Targeted deep sequencing in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Blood Adv 2016;1(1):21-30.
  1. Tefferi A, Vannucchi AM. Genetic Risk Assessment in Myeloproliferative Neoplasms. Mayo Clin Proc 2017;92(8):1283-1290.
  1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 11). Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/63 .