En estos pacientes, la evaluación hematológica se plantea de manera distinta a la de las MDS/LMA esporádicas, tanto por el patrón genético característico como por la gran sensibilidad a los agentes que dañan el DNA.
Panel diagnóstico
| Estudio | Muestra / anticoagulante | Prioridad según la fuente |
|---|---|---|
| Citomorfología | EDTA | Esencial |
| Inmunofenotipo | EDTA o heparina | Esencial en LMA; según contexto en MDS |
| Análisis cromosómico | Heparina | Esencial |
| FISH | EDTA o heparina | Según contexto |
| Genética molecular | EDTA | Según contexto |
Bases biológicas de la anemia de Fanconi
La AF es heterogénea tanto en la clínica como en la genética. La disfunción de la vía FA/BRCA produce fragilidad cromosómica e hipersensibilidad a los agentes que generan enlaces cruzados en el DNA. Son características las anomalías del desarrollo, la falla medular de inicio temprano, los trastornos endocrinos y la predisposición a cáncer.
Es una de las causas hereditarias más importantes de insuficiencia medular. Las citopenias casi siempre empiezan en la infancia, con trombocitopenia y leucopenia, y pueden avanzar hasta la pancitopenia. Se han identificado variantes patogénicas en más de 20 genes de la vía de Fanconi.
En las series citadas, el riesgo acumulado de falla medular hacia los 40 años va de alrededor de 50 a 90%. A esa misma edad, el riesgo acumulado de MDS se acerca a 30% y el de LMA a 10%; de ahí la recomendación de una vigilancia hematológica estrecha con estudios periódicos de médula ósea.
Diagnóstico de la anemia de Fanconi
La prueba clásica es el ensayo de fragilidad cromosómica con agentes entrecruzantes: las células de los pacientes con AF muestran un número aumentado de rupturas cromosómicas. Otra opción es analizar el ciclo celular después de exponer las células a mitomicina C, donde se observa acumulación en la fase G2.
El estudio genético en DNA constitucional identifica variantes patogénicas o deleciones en los genes FANC y define el subtipo molecular. Algunos genotipos, como FANCD1/BRCA2 y FANCN/PALB2, se asocian con fenotipos especialmente graves y con neoplasias de aparición temprana.
En una fracción de las células sanguíneas puede ocurrir reversión somática, que genera mosaicismo y resultados falsamente tranquilizadores cuando la prueba se hace sólo en sangre. En ese escenario puede ser necesario realizar el ensayo de fragilidad cromosómica en fibroblastos de piel.
Diagnóstico de MDS/LMA en pacientes con anemia de Fanconi
Citomorfología
La MDS asociada con AF suele manifestarse con citopenia y displasia multilineal, con o sin exceso de blastos. Un grado leve de diseritropoyesis es muy frecuente en la AF y, por sí solo, no basta para diagnosticar MDS.
La LMA puede aparecer de novo o después de una fase de MDS. Contar los blastos por morfología es esencial para documentar la transformación leucémica.
Inmunofenotipo
La displasia de fondo propia de la AF dificulta distinguir por morfología entre falla medular y MDS. Encontrar patrones aberrantes de expresión antigénica apoya el diagnóstico de MDS.
En la LMA, la citometría de flujo caracteriza la población leucémica y define un inmunofenotipo aberrante asociado con leucemia (LAIP) que sirve para el seguimiento de la enfermedad medible residual (MRD).
Citogenética
Las alteraciones cromosómicas son frecuentes en las MDS y LMA asociadas con AF. A diferencia de la LMA esporádica, aquí muchas de las alteraciones típicas de LMA son poco frecuentes y predominan las ganancias y las pérdidas cromosómicas.
Las alteraciones más características son:
- +1q, con región mínima 1q23–q32;
- −7 / del(7q);
- +3q, con región 3q25–q29 que incluye MECOM/EVI1;
- con menor frecuencia, del(5q), del(11q), del(13q), del(20q), ganancia 9p y trisomía 8;
- alteraciones de RUNX1 (21q22) por mutación, deleción o translocación.
Las translocaciones de RUNX1 descritas en la AF por lo general no corresponden a t(8;21)/RUNX1::RUNX1T1, y varios de los genes pareja siguen poco caracterizados.
FISH
El FISH complementa el cariotipo cuando hay alteraciones crípticas, sobre todo ganancias 3q o alteraciones de RUNX1, y con estrategias multicolor ayuda a caracterizar los cambios complejos. Su mayor sensibilidad permite además detectar subclones pequeños.
Genética molecular
Las mutaciones somáticas son menos frecuentes que en las MDS/LMA esporádicas. RUNX1 y los genes de la vía RAS parecen tener un papel relevante; en casos aislados se han descrito FLT3-ITD y duplicaciones parciales en tándem de KMT2A.
Pronóstico y estadificación medular
Las alteraciones +3q, −7/del(7q) y las de RUNX1 se asocian con MDS/LMA y son hallazgos de alto riesgo. Los cariotipos complejos también se vinculan con un pronóstico desfavorable.
En cambio, +1q puede aparecer de manera temprana y en distintas etapas de la AF, y por sí sola no indica transformación maligna. Del(5q), del(11q) y del(20q) también pueden observarse sin el significado adverso que tienen +3q o −7.
Si se detectan alteraciones sin un significado claramente adverso en un paciente sin citopenia o con citopenia leve, se recomienda vigilancia estrecha con biometría hemática y estudios seriados de médula ósea que incluyan morfología y citogenética.
Un patrón medular de alto riesgo lleva a considerar el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. Como en la AF los agentes que dañan el DNA son muy tóxicos, los esquemas de acondicionamiento suelen requerir intensidad reducida.
La vigilancia a largo plazo es indispensable por el riesgo de neoplasias secundarias y de complicaciones crónicas después del trasplante.
Referencias y recursos seleccionados
- Frohnmayer D et al. Fanconi Anemia Clinical Care Guidelines. Fifth Edition. Fanconi Anemia Research Fund, 2020.
- Peffault de Latour R, Soulier J. How I treat MDS and AML in Fanconi anemia. Blood 2016;127(24):2971-2979.
- Quentin S et al. Myelodysplasia and leukemia of Fanconi anemia are associated with a specific pattern of genomic abnormalities that includes cryptic RUNX1/AML1 lesions. Blood 2011;117(15):e161-e170.
- Tönnies H et al. Clonal chromosomal aberrations in bone marrow cells of Fanconi anemia patients: gains of the chromosomal segment 3q26q29 as an adverse risk factor. Blood 2003;101(10):3872-3874.
- WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid tumours. WHO Classification of Tumours, 5th ed., vol. 11, 2022.
Última actualización de la fuente: diciembre de 2025.