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Neoplasias mieloides/linfoides con eosinofilia y rearreglos definitorios de tirosina cinasa (MLN-TK)

Aliases / nomenclatura: MLN-TK · PDGFRA · PDGFRB · FGFR1 · PCM1::JAK2 · ETV6::ABL1

Las MLN-TK son neoplasias poco frecuentes que se definen por fusiones capaces de activar de manera constitutiva una tirosina cinasa. La eosinofilia es un rasgo habitual, aunque no aparece en todos los casos. El cuadro hematológico depende en buena medida del gen y de la fusión implicados, y va desde fenotipos mieloproliferativos o mielodisplásicos/mieloproliferativos hasta leucemias agudas o enfermedad extramedular.

Panel diagnóstico

EstudioMuestraPrioridad según la fuente
CitomorfologíaEDTAEsencial
InmunofenotipoEDTA o heparinaSegún contexto
Análisis cromosómicoHeparinaEsencial
FISHEDTA o heparinaEsencial
Genética molecularEDTAEsencial

Clasificación

La clasificación de la OMS que cita la fuente reconoce subtipos definidos por el gen de tirosina cinasa implicado.

Tabla 1. Alteraciones definitorias y cuadro clínico

SubtipoPresentación característicaGenética
PDGFRAEosinofilia (~91%), aumento de triptasa sérica, aumento de mastocitos medulares y vitamina B12 séricaDeleción críptica 4q12 que incluye CHIC2; FIP1L1::PDGFRA; otras parejas posibles
PDGFRBEosinofilia (~50%), ocasional monocitosis semejante a CMML o neutrofiliat(5;12)(q32;p13), ETV6::PDGFRB; >30 parejas descritas
FGFR1Eosinofilia (~16%), monocitosis o neutrofilia; puede presentarse como MPN o MDS/MPNRearreglos 8p11; múltiples parejas posibles
JAK2Eosinofilia (~50%), médula habitualmente hipercelular y fibrosis frecuentet(8;9)(p22;p24.1), PCM1::JAK2; otras parejas posibles
FLT3Eosinofilia, leucocitosis, anemia y trombocitopenia frecuentes; fenotipo variable, incluso LLA-T o MPNt(12;13)(p13;q12.2), FLT3::ETV6; otras parejas descritas
ETV6::ABL1Eosinofilia muy frecuente, leucocitosis, anemia, alteraciones plaquetarias y basofilia; hay que distinguirla de la LLA-B con la misma fusiónt(9;12)(q34;p13) críptica, ETV6::ABL1
Otras fusiones de tirosina cinasaEosinofilia con leucocitosis, anemia, trombocitopenia y/o monocitosisEjemplos: ETV6::FGFR2, ETV6::LYN, ETV6::NTRK3, RANBP2::ALK, BCR::RET, FGFR1OP::RET

Todos los subtipos comparten la activación constitutiva de una tirosina cinasa, pero el fenotipo es muy heterogéneo. En la práctica se distinguen una fase crónica, que suele seguir un patrón de MPN o de MDS/MPN, y una fase blástica, que puede manifestarse como LMA, LLA, leucemia aguda de linaje ambiguo o enfermedad extramedular, por ejemplo sarcoma mieloide o linfoma.

Métodos diagnósticos

Citomorfología

Por la gran variabilidad fenotípica, la evaluación morfológica es esencial. Documenta la eosinofilia, ayuda a descartar causas reactivas o secundarias y orienta el diagnóstico diferencial con otras neoplasias que cursan con eosinofilia. En el seguimiento sirve para valorar la respuesta hematológica y para reconocer la transformación leucémica.

Inmunofenotipo

En la fase crónica con fenotipo mieloproliferativo su papel suele ser secundario. En cambio, si la enfermedad se presenta como leucemia aguda o avanza a fase blástica, la citometría de flujo es fundamental para definir el linaje.

Análisis cromosómico

El cariotipo es importante porque, salvo algunos rearreglos crípticos como FIP1L1::PDGFRA y ETV6::ABL1, muchas fusiones de genes de tirosina cinasa se reconocen por citogenética. Junto con FISH ayuda a identificar los dos genes pareja.

FISH

El FISH es de particular ayuda para detectar el rearreglo críptico FIP1L1::PDGFRA, que casi siempre se origina en una deleción de alrededor de 800 kb en 4q12 que incluye CHIC2. También hay sondas dirigidas para buscar rearreglos o alteraciones de PDGFRA (4q12), PDGFRB (5q32/5q33), FGFR1 (8p11) y JAK2 (9p24). El gen pareja se identifica después por cariotipo o por caracterización molecular.

Genética molecular

La RT-PCR detecta varias fusiones recurrentes, entre ellas FIP1L1::PDGFRA, ETV6::PDGFRB, ZMYM2::FGFR1, PCM1::JAK2 y ETV6::ABL1. Para ETV6::ABL1 y FIP1L1::PDGFRA, la PCR es una alternativa o un complemento de FISH y también sirve para el seguimiento molecular.

Ante una hipereosinofilia sin explicación se buscan además variantes como JAK2 V617F, alteraciones del exón 13 de JAK2, KIT D816V y STAT5B, porque pueden apuntar a una MPN, a mastocitosis o a CEL.

La secuenciación de RNA es especialmente útil para descubrir genes pareja poco frecuentes. Lo que se sabe de las mutaciones adicionales en las MLN-TK sigue siendo limitado: se han descrito alteraciones en RUNX1, ASXL1, BCOR, DNMT3A, TET2, STAT5, ETV6, NRAS, SRSF2, TP53 y ZRSR2, aunque la fuente aclara que hoy no son el eje diagnóstico ni pronóstico de estas entidades.

Figura de elección de estudios en las neoplasias mieloides o linfoides con eosinofilia y rearreglos de tirosina cinasa. A la izquierda, la citomorfología como punto de partida. En el centro, cuatro métodos con lo que detecta cada uno y su limitación: el análisis cromosómico reconoce muchas fusiones e identifica los genes pareja junto con FISH, pero no ve los rearreglos crípticos; el FISH detecta FIP1L1::PDGFRA, originado casi siempre en una deleción de alrededor de 800 kilobases en 4q12 que incluye CHIC2, y ofrece sondas para PDGFRA en 4q12, PDGFRB en 5q32 y 5q33, FGFR1 en 8p11 y JAK2 en 9p24; la RT-PCR detecta FIP1L1::PDGFRA, ETV6::PDGFRB, ZMYM2::FGFR1, PCM1::JAK2 y ETV6::ABL1 y sirve para el seguimiento molecular; la secuenciación de RNA identifica genes pareja poco frecuentes. Un aviso destacado señala que FIP1L1::PDGFRA y ETV6::ABL1 son crípticos. A la derecha, ante hipereosinofilia sin explicación, se buscan JAK2 V617F, alteraciones del exón 13 de JAK2, KIT D816V y STAT5B, que pueden apuntar a MPN, mastocitosis o CEL.
Un cariotipo normal no descarta una MLN-TK: FIP1L1::PDGFRA y ETV6::ABL1 son crípticos y requieren FISH o RT-PCR. Por eso la fuente recomienda combinar cariotipo, FISH y genética molecular, y reservar la secuenciación de RNA para los genes pareja poco frecuentes.

Pronóstico e implicaciones terapéuticas

FGFR1

Los rearreglos de FGFR1 suelen acompañarse de un curso más agresivo y de un cuadro clínico heterogéneo. Se han propuesto criterios de respuesta específicos para las MLN-TK, entre ellos los que surgieron de los estudios con pemigatinib.

PDGFRA y PDGFRB

Identificar un rearreglo de PDGFRA tiene gran peso terapéutico, porque estas neoplasias suelen tener respuestas profundas y sostenidas a los inhibidores de tirosina cinasa. Esto es especialmente claro en FIP1L1::PDGFRA. También se han documentado respuestas duraderas en neoplasias con rearreglos de PDGFRB.

PCM1::JAK2 y FGFR1

Las neoplasias con PCM1::JAK2 o con rearreglos de FGFR1 tienen una tasa alta de transformación a leucemia aguda.

FLT3

Los rearreglos de FLT3 se han vinculado con un curso agresivo. La fuente describe respuestas hematológicas y citogenéticas transitorias con inhibidores de FLT3/multicinasa y señala que en pacientes seleccionados cabe considerar el trasplante dentro de un manejo especializado.

ETV6::ABL1

Un diagnóstico temprano de ETV6::ABL1 abre la puerta al uso de inhibidores de tirosina cinasa, con remisiones prolongadas ya descritas. En fase blástica, en cambio, el pronóstico es desfavorable.

Retícula de siete grupos de neoplasias mieloides o linfoides con eosinofilia, organizada por gen de tirosina cinasa, con su alteración definitoria, su cuadro característico y su consecuencia terapéutica. PDGFRA, con deleción críptica 4q12 que incluye CHIC2 y FIP1L1::PDGFRA, presenta eosinofilia en cerca de 91%, aumento de triptasa, mastocitos medulares y vitamina B12, y respuestas profundas y sostenidas a los inhibidores de tirosina cinasa. PDGFRB, con t(5;12) y ETV6::PDGFRB, eosinofilia en cerca de 50% y respuestas duraderas. FGFR1, con rearreglos 8p11, eosinofilia en cerca de 16%, curso más agresivo y tasa alta de transformación a leucemia aguda. JAK2, con t(8;9) y PCM1::JAK2, eosinofilia en cerca de 50%, médula hipercelular con fibrosis frecuente y tasa alta de transformación. FLT3, con t(12;13) y FLT3::ETV6, curso agresivo y respuestas transitorias. ETV6::ABL1, con t(9;12) críptica, remisiones prolongadas con inhibidores si el diagnóstico es temprano y pronóstico desfavorable en fase blástica. Un grupo final reúne otras fusiones de tirosina cinasa. Una banda inferior distingue la fase crónica, con patrón de MPN o MDS/MPN, de la fase blástica.
Agrupadas por gen, las MLN-TK se ordenan en dos consecuencias muy distintas: los rearreglos de PDGFRA y PDGFRB y la fusión ETV6::ABL1 en fase crónica responden a los inhibidores de tirosina cinasa, mientras que FGFR1, PCM1::JAK2 y FLT3 se asocian con curso agresivo o transformación leucémica.

Recomendación diagnóstica de la fuente

Ante la sospecha clínica y morfológica de una MLN-TK, la fuente recomienda un abordaje amplio que combine citogenética —cariotipo y FISH— con genética molecular, tanto para clasificar correctamente el caso como por las implicaciones terapéuticas que tienen algunos rearreglos.

Referencias

  1. Baer C et al. Molecular genetic characterization of myeloid/lymphoid neoplasms associated with eosinophilia and rearrangement of PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 or PCM1-JAK2. Haematologica 2018;103(8):e348-e350.
  1. Cheah CY et al. Patients with myeloid malignancies bearing PDGFRB fusion genes achieve durable long term remissions with imatinib. Blood 2014;123(23):3574-3577.
  1. Cools J et al. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N. Engl. J. Med 2003;348(13):1201-1214.
  1. Di Giacomo D et al. Genomic and clinical findings in myeloid neoplasms with PDGFRB rearrangement. Ann Hematol 2022;101(2):297-307.
  1. Gerds AT et al. Myeloid/Lymphoid Neoplasms with Eosinophilia and TK Fusion Genes, Version 3.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2020;18(9):1248-1269.
  1. Klion AD et al. Relapse following discontinuation of imatinib mesylate therapy for FIP1L1/PDGFRA-positive chronic eosinophilic leukemia: implications for optimal dosing. Blood 2007;110(10):3552-3556.
  1. Metzgeroth G et al. Treatment-free remission in FIP1L1-PDGFRA-positive myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia after imatinib discontinuation. Blood Adv 2020;4(3):440-443.
  1. Metzgeroth G et al. Myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia and tyrosine kinase gene fusions: reevaluation of the defining characteristics in a registry-based cohort. Leukemia 2023;37(9):1860-1867.
  1. Reiter A, Gotlib J. Myeloid neoplasms with eosinophilia. Blood 2017;129(6):704-714.
  1. Reiter A et al. How I diagnose and treat myeloid/lymphoid neoplasms with tyrosine kinase gene fusions. Blood 2025;145(16):1758-1768.
  1. Rohmer J et al. Epidemiology, clinical picture and long-term outcomes of FIP1L1-PDGFRA-positive myeloid neoplasm with eosinophilia: Data from 151 patients. Am J Hematol 2020;95(11):1314-1323.
  1. Schwaab J et al. Response to tyrosine kinase inhibitors in myeloid neoplasms associated with PCM1-JAK2, BCR-JAK2 and ETV6-ABL1 fusion genes. Am J Hematol 2020;95(7):824-833.
  1. Shomali W et al. Comprehensive response criteria for myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia and tyrosine kinase gene fusions: a proposal from the MLN International Working Group. Leukemia 2023;37(5):981-987.
  1. Shomali W, Gotlib J. World Health Organization and International Consensus Classification of eosinophilic disorders: 2024 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2024;99(5):946-968.
  1. Verstovsek S et al. Pemigatinib for Myeloid/Lymphoid Neoplasms with FGFR1 Rearrangement. NEJM Evid 2025;4(9):EVIDoa2500017.
  1. Wang T et al. Identification of a novel TFG-FGFR1 fusion gene in an acute myeloid leukaemia patient with t(3;8)(q12;p11). Br J Haematol 2020;188(1):177-181.
  1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 11). Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/63 .
  1. Yao J et al. Myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia/ basophilia and ETV6-ABL1 fusion: cell-of-origin and response to tyrosine kinase inhibition. Haematologica 2021;106(2):614-618.