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Mieloma múltiple

Aliases / nomenclatura: MM · mieloma de células plasmáticas · plasma cell myeloma

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células plasmáticas que proliferan de manera clonal en la médula ósea y que, con frecuencia, producen una inmunoglobulina monoclonal o cadenas ligeras. El diagnóstico y la estratificación de riesgo se apoyan en la morfología, el inmunofenotipo, los estudios de proteína monoclonal, FISH y genética molecular.

Panel diagnóstico

EstudioMuestra / anticoagulantePrioridad en la fuente
CitomorfologíaEDTAEsencial
InmunofenotipoEDTA o heparinaSegún contexto
Análisis cromosómico convencional—No rutinario
FISH en células plasmáticas enriquecidasEDTA o heparinaEsencial*
Genética molecularEDTAEsencial*

\* Los blancos que se estudian dependen de la estratificación de riesgo y de la pregunta clínica.

Rejilla de cinco filas que resume el abordaje diagnóstico del mieloma múltiple: para cada estudio —citomorfología, inmunofenotipo, análisis cromosómico convencional, FISH en células plasmáticas enriquecidas y genética molecular— se indica la muestra, el peso que le da la fuente y la pregunta clínica que resuelve, con una nota final sobre la subestimación del aspirado y la utilidad de la biopsia de médula ósea.
Estudios del abordaje diagnóstico del mieloma múltiple, con la muestra que requiere cada uno y la pregunta clínica que resuelve. FISH sobre células plasmáticas enriquecidas con CD138 detecta alteraciones en 88–97% de los casos; el cariotipo convencional tiene sensibilidad limitada por la escasa proliferación in vitro de las células plasmáticas.

Clasificación y estadificación

La OMS 2022 ubica al mieloma múltiple entre las neoplasias de células plasmáticas, que a su vez forman parte de las neoplasias de células B maduras.

Para estadificar y estimar el pronóstico se usan los sistemas del International Myeloma Working Group (IMWG):

  • ISS (International Staging System);
  • R-ISS (Revised ISS), que incorpora factores citogenéticos de alto riesgo;
  • R2-ISS, una actualización que afina la estratificación al incorporar variables clínicas y citogenéticas adicionales.

Métodos diagnósticos y su utilidad

Citomorfología e histología

En el aspirado y/o la biopsia de médula ósea se cuantifica la infiltración por células plasmáticas y se valoran sus características morfológicas.

Este paso es especialmente importante para distinguir entre:

  • gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS), que por lo general cursa con <10% de células plasmáticas clonales en la médula ósea;
  • mieloma múltiple latente (smoldering multiple myeloma, SMM);
  • mieloma múltiple con criterios definitorios de enfermedad.

El porcentaje obtenido se interpreta junto con el inmunofenotipo, la histología y los criterios clínicos y moleculares de mieloma.

Continuo de tres estadios de las neoplasias de células plasmáticas: gammapatía monoclonal de significado incierto, con menos de 10% de células plasmáticas clonales en médula ósea; mieloma múltiple latente, sin umbral numérico en la fuente; y mieloma múltiple, definido por criterios de enfermedad. Debajo se enumeran los cuatro elementos con los que se ubica al paciente: porcentaje de células plasmáticas, inmunofenotipo, histología y criterios clínicos y moleculares, junto con la regla de tomar el valor más alto cuando el aspirado y la biopsia discrepan.
Las tres entidades forman un mismo continuo de células plasmáticas clonales. El único anclaje cuantitativo que da la fuente es el de menos de 10% para la gammapatía monoclonal de significado incierto; la ubicación del paciente se decide integrando porcentaje, inmunofenotipo, histología y criterios clínicos y moleculares, y ante discrepancia entre aspirado y biopsia el consenso IMWG indica tomar el valor más alto.

Inmunofenotipo por citometría de flujo

Las células plasmáticas neoplásicas suelen tener un perfil de expresión distinto al de las células plasmáticas normales y policlonales. Los marcadores más útiles son CD45, CD19, CD56 y CD138.

Con frecuencia se encuentran:

  1. pérdida o disminución de CD45;
  2. pérdida o disminución de CD19;
  3. expresión aberrante de CD56;
  4. pérdida de CD27 y/o CD81 en algunos casos;
  5. expresión aberrante de CD20, CD28, CD33 o CD117 en aproximadamente una tercera parte de los casos (WHO 2022).

La citometría de flujo también tiene un papel bien establecido en la evaluación de la enfermedad medible residual (MRD). Varios metaanálisis confirmaron el valor pronóstico de alcanzar MRD negativa, y este parámetro se usa cada vez más como objetivo en ensayos clínicos y en el seguimiento (Landgren et al. 2016; Lahuerta et al. 2017; Munshi et al. 2017, 2020).

Cariotipo convencional

En el mieloma el cariotipo tiene sensibilidad limitada, porque las células plasmáticas neoplásicas proliferan poco in vitro. Por eso, en la práctica el estándar citogenético es el FISH en núcleos en interfase, de preferencia después de enriquecer las células plasmáticas.

FISH

FISH ocupa un lugar central en la caracterización citogenética del mieloma. Enriquecer las células CD138 positivas, por ejemplo con separación magnética, aumenta de manera considerable la pureza de la población plasmocitaria y mejora la sensibilidad del estudio incluso cuando la infiltración medular es baja.

Con enriquecimiento de CD138 se detectan alteraciones cromosómicas en aproximadamente 88–97% de los mielomas en las series citadas.

El International Myeloma Working Group, el European Myeloma Network y el Cancer Genomics Consortium Plasma Cell Neoplasm Working Group recomiendan buscar alteraciones con valor pronóstico como:

  • del(17p);
  • del(1p);
  • ganancia/amplificación 1q;
  • t(4;14);
  • t(14;16);
  • t(14;20);
  • t(11;14) en escenarios seleccionados.

(Caers et al. 2018; Avet-Loiseau et al. 2025; Lu et al. 2025).

Marcadores citogenéticos de alto riesgo según distintos modelos

FuenteAlteraciones consideradas de alto riesgo
Palumbo et al. 2015t(4;14), t(14;16), del(17p)
Sonneveld et al. 2016t(4;14), t(14;16), del(17p), t(14;20), ganancia 1q
Ravi & Gonsalves 2021t(4;14), t(14;16), del(17p), t(14;20), ganancia 1q, del(1p), rearreglo MYC
D'Agostino et al. 2022t(4;14), del(17p), ganancia 1q
Avet-Loiseau et al. 2025del(17p) en ≥20% de células plasmáticas seleccionadas; combinaciones de 1q con t(4;14)/t(14;16)/t(14;20) o del(1p32); del(1p32) bialélica

Para algunas alteraciones —sobre todo para definir con precisión la pérdida bialélica de 1p32— puede ser necesario complementar FISH con métodos basados en NGS.

Hiperdiploidía y translocaciones de IGH

Se reconocen dos grandes patrones:

  • mieloma hiperdiploide: cerca de 50–60% de los casos; presenta múltiples trisomías y, en general, se asocia con un pronóstico más favorable;
  • mieloma no hiperdiploide: alrededor de 40–50%; muestra cariotipos hipodiploides o pseudodiploides y translocaciones de IGH con mayor frecuencia; en este grupo el riesgo depende del rearreglo específico.
Mapa citogenético del mieloma múltiple estudiado por FISH sobre células plasmáticas enriquecidas con CD138, que detecta alteraciones en 88 a 97% de los casos. Un grupo reúne las alteraciones con peso pronóstico reconocido: del(17p), del(1p), ganancia o amplificación de 1q, t(4;14), t(14;16) y t(14;20); aparte se sitúa la t(11;14), que se estudia en escenarios seleccionados. En la base, dos bloques representan el fondo genómico: hiperdiploide, de 50 a 60% de los casos y pronóstico en general más favorable, y no hiperdiploide, de 40 a 50%, con translocaciones de IGH más frecuentes.
Alteraciones que recomiendan buscar el IMWG, el European Myeloma Network y el Cancer Genomics Consortium en el mieloma múltiple, agrupadas por su peso pronóstico y situadas sobre el fondo genómico hiperdiploide o no hiperdiploide. La coexistencia de del(17p) con mutación de TP53, cuando produce inactivación bialélica, confiere un pronóstico especialmente desfavorable.

Genética molecular

Un panel molecular básico puede incluir BRAF, KRAS, NRAS y TP53, según la indicación y la plataforma disponible.

La mutación de TP53 tiene un peso pronóstico particular y se considera un marcador genético de alto riesgo. Cuando una del(17p) coexiste con una mutación de TP53 y da lugar a inactivación bialélica, el pronóstico es especialmente desfavorable (Walker et al. 2019; Corre et al. 2021).

Las mutaciones de KRAS y de NRAS se encuentran, cada una, en aproximadamente 20% de los casos. Más allá de su relevancia biológica, la vía RAS/MAPK es un campo activo de investigación terapéutica.

La mutación BRAF V600E es otro blanco molecular potencial y puede estar presente en un subgrupo de pacientes (Andrulis et al. 2013; Robiou du Pont et al. 2017).

Pronóstico

El pronóstico del mieloma es muy heterogéneo y depende de factores clínicos, bioquímicos, citogenéticos y moleculares. Los sistemas ISS/R-ISS/R2-ISS se validaron sobre todo en pacientes de nuevo diagnóstico, aunque muchas de sus variables conservan valor pronóstico a lo largo de la evolución.

Otros elementos importantes son:

  • la profundidad de la respuesta;
  • el estado de MRD;
  • la duración de la respuesta o del intervalo libre de progresión;
  • las alteraciones genéticas adquiridas durante la evolución.

Consenso IMS/IMWG sobre mieloma de alto riesgo

La fuente enumera como factores de alto riesgo (Avet-Loiseau et al. 2025):

  • del(17p) con fracción clonal ≥20% de células CD138 positivas seleccionadas;
  • mutación de TP53;
  • t(4;14), t(14;16) o t(14;20) acompañada de +1q y/o del(1p32);
  • del(1p32) monoalélica acompañada de +1q;
  • del(1p32) bialélica;
  • β2-microglobulina >5.5 mg/dL con creatinina normal (<1.2 mg/dL).

La estratificación puede complementarse con ISS, R-ISS y R2-ISS. Para la MGUS existen sistemas específicos que estiman el riesgo de progresión a mieloma o a otra enfermedad linfoproliferativa.

Matriz que cruza siete alteraciones citogenéticas del mieloma múltiple con cuatro modelos de alto riesgo: t(4;14) y del(17p) aparecen en los cuatro modelos; t(14;16) y t(14;20) en dos y tres respectivamente; la ganancia 1q en tres; del(1p) y el rearreglo MYC sólo en uno. Debajo, una banda recoge los seis criterios del consenso IMS/IMWG, que exigen fracción clonal de 20% o más para del(17p), mutación de TP53, combinaciones de translocaciones con +1q o del(1p32), del(1p32) bialélica y β2-microglobulina mayor de 5.5 mg/dL con creatinina normal.
Comparación de los modelos que definen el alto riesgo citogenético en el mieloma múltiple. La t(4;14) y la del(17p) forman el núcleo común a todos; el consenso IMS/IMWG cambia la lógica al exigir combinaciones de alteraciones, fracción clonal de 20% o más para del(17p) y un criterio bioquímico de β2-microglobulina. La estratificación puede complementarse con ISS, R-ISS y R2-ISS.

Relevancia terapéutica

El tratamiento depende del estado clínico, de la elegibilidad para trasplante, del riesgo biológico, de los tratamientos previos y de otros factores. La información genética puede modificar la estratificación y la elección de la estrategia terapéutica, pero se interpreta en el contexto de las guías vigentes y no como una recomendación aislada derivada de una sola alteración.

Consideraciones preanalíticas

El aspirado de médula ósea puede subestimar la infiltración plasmocitaria por:

  • hemodilución con sangre periférica;
  • distribución focal de las células plasmáticas;
  • artefactos de aspiración;
  • variabilidad entre sitios de muestreo.

Por eso el European Myeloma Network recomienda complementar el estudio con biopsia de médula ósea. Cuando el porcentaje de células plasmáticas del aspirado y el de la biopsia no coinciden, el consenso IMWG indica tomar el valor más alto para la evaluación diagnóstica (Rajkumar et al. 2014; Caers et al. 2018).

Última actualización de la fuente: septiembre de 2025.

Referencias

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