Mielofibrosis primaria (PMF)

La OMS distingue PMF prefibrótica y PMF fibrótica. La biopsia de médula ósea es indispensable para hacer esa distinción y para valorar la arquitectura y el grado de fibrosis.

En la fase fibrótica, los criterios mayores son:

• proliferación y atipia megacariocítica acompañadas de fibrosis reticulínica y/o colágena grado 2 o 3;
• ausencia de criterios de ET, PV, LMC BCR::ABL1 positiva, MDS u otra neoplasia mieloide que explique mejor el cuadro;
• una mutación de JAK2, CALR o MPL, u otra evidencia de clonalidad cuando esas tres resultan negativas.

Como criterios menores, en el contexto adecuado, se consideran:

• anemia no explicada por comorbilidades;
• leucocitos ≥11 × 10⁹/L;
• esplenomegalia clínica o por imagen;
• LDH por arriba del límite superior de referencia;
• cuadro leucoeritroblástico en sangre periférica.

Integrar la morfología, la historia clínica y la genética es esencial para distinguir la PMF de PV, ET, MDS, CMML y de la fibrosis medular secundaria a procesos inflamatorios, infecciosos o autoinmunes, neoplasias linfoides, metástasis o toxicidad.

La citomorfología valora la celularidad, la distribución de las líneas hematopoyéticas y el porcentaje de blastos. Sin embargo, cuando la fibrosis es importante el aspirado puede ser escaso o imposible de obtener (punctio sicca).

La histología de médula ósea es indispensable para:

• valorar la proliferación y la morfología megacariocítica;
• determinar el grado de fibrosis;
• evaluar la arquitectura medular;
• distinguir la fase prefibrótica de la fibrótica;
• descartar causas secundarias de fibrosis.

Se identifican alteraciones citogenéticas en aproximadamente 30% de los pacientes con PMF. La mayoría son desequilibradas y ninguna es específica de la enfermedad. Su utilidad principal es pronóstica: forman parte de modelos que ayudan a decidir la intensidad del tratamiento y la indicación de trasplante alogénico.

(Tefferi et al. 2018).

Cuando hay punctio sicca y no se obtiene material adecuado para el cariotipo, FISH en células de sangre periférica permite buscar alteraciones citogenéticas conocidas o dirigidas. Su papel es complementario y no sustituye una evaluación citogenética completa cuando ésta es posible.

Las mutaciones conductoras principales son:

• JAK2: aproximadamente 60%;
• CALR: aproximadamente 20–35%;
• MPL: aproximadamente 5–10%.

Los pacientes sin alteraciones en ninguno de esos tres genes se llaman triple negativos y, por lo general, tienen mayor riesgo de transformación a LMA.

Las mutaciones CALR tipo 1 son más frecuentes en la PMF que las de tipo 2 y se asocian con un pronóstico relativamente más favorable en el contexto molecular adecuado.

Además, más de la mitad de los pacientes puede tener mutaciones adicionales. Entre las más relevantes están:

• TET2, ASXL1, DNMT3A;
• genes de splicing: SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2;
• regulación epigenética: EZH2, IDH1, IDH2;
• señalización: CBL, KRAS, NRAS;
• cohesión/ciclo celular: STAG2;
• supresión tumoral: TP53.

Las mutaciones de EZH2, IDH1, IDH2, SRSF2 y ASXL1 se asocian con una categoría molecular de mayor riesgo. TP53 se relaciona con transformación leucémica y con un pronóstico especialmente adverso.

Datos recientes indican que el efecto de ASXL1 también puede depender de la carga clonal: en algunas cohortes se ha descrito como factor desfavorable una VAF de alrededor de 20% o mayor (Hernández-Sánchez et al. 2024).

Entre las MPN BCR::ABL1 negativas, la PMF tiene en general el curso más desfavorable. La supervivencia mediana que se reporta es de aproximadamente 6–7 años, con una variabilidad individual muy amplia.

Los principales riesgos son:

• progresión de la fase prefibrótica a fibrosis establecida;
• deterioro por citopenias y hematopoyesis extramedular;
• transformación a fase acelerada o blástica/LMA.

Una variante poco frecuente, con hemoglobina inusualmente elevada al momento del diagnóstico, se ha relacionado con una evolución más indolente y mayor supervivencia en una serie reciente (Barosi et al. 2025).

Se usan varios modelos que combinan variables clínicas, citogenéticas y moleculares:

La elección del sistema depende de la edad, de la etapa de la enfermedad y de que se disponga de datos moleculares.

El trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas sigue siendo la única estrategia con potencial curativo. La selección de los pacientes depende del riesgo, la edad, las comorbilidades y el estado clínico.

Entre los tratamientos farmacológicos actuales hay inhibidores de JAK y otros agentes dirigidos a los síntomas, la esplenomegalia y la anemia. La fuente menciona la aprobación europea de momelotinib para la mielofibrosis con anemia y los datos de estudios de combinación, como pelabresib más ruxolitinib; la indicación concreta debe apoyarse en las guías y en las autorizaciones regulatorias vigentes.

El abordaje debe incluir:

• parámetros clínicos y de laboratorio;
• citomorfología de sangre y médula;
• biopsia/histología de médula ósea;
• citogenética;
• estudio secuencial o panel de JAK2 V617F, CALR y MPL;
• en casos seleccionados, ampliar el estudio molecular a genes como ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2 y SF3B1.

Última actualización de la fuente: diciembre de 2025.

1. Barosi G et al. Primary myelofibrosis with increased haemoglobin concentration at presentation. Br J Haematol 2025.

1. Cervantes F et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009;113(13):2895-2901.

1. Gangat N et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol 2011;29(4):392-397.

1. Guglielmelli P et al. MIPSS70: Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for Transplantation-Age Patients With Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol 2018;36(4):310-318.

1. Hernández-Sánchez A et al. The prognostic impact of non-driver gene mutations and variant allele frequency in primary myelofibrosis. Am J Hematol 2024;99(4):755-758.

1. How J et al. Biology and therapeutic targeting of molecular mechanisms in MPNs. Blood 2023;141(16):1922-1933.

1. Luque Paz D et al. Genetic basis and molecular profiling in myeloproliferative neoplasms. Blood 2023;141(16):1909-1921.

1. Onkopedia Leitlinie „Myelofibrose“ 2025; DGHO 2025.

1. Passamonti F et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood 2010;115(9):1703-1708.

1. Passamonti F, Mora B. Myelofibrosis. Blood 2023;141(16):1954-1970.

1. Rampal RK et al. Pelabresib plus ruxolitinib for JAK inhibitor-naive myelofibrosis: a randomized phase 3 trial. Nat Med 2025;31(5):1531-1538.

1. Rumi E et al. Clinical effect of driver mutations of JAK2, CALR, or MPL in primary myelofibrosis. Blood 2014;124(7):1062-1069.

1. Tefferi A et al. Integration of Mutations and Karyotype Towards a Genetics-Based Prognostic Scoring System (GPSS) for Primary Myelofibrosis. Blood 2014 [1];124(21):406a.

1. Tefferi A et al. MIPSS70+ Version 2.0: Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol 2018 [1];36(17):1769-1770.

1. Tefferi A et al. GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia 2018 [2];32(7):1631-1642.

1. Tefferi A et al. CALR vs JAK2 vs MPL-mutated or triple-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons. Leukemia 2014 [1];28(7):1472-1477.

1. Tefferi A et al. Revised cytogenetic risk stratification in primary myelofibrosis: analysis based on 1002 informative patients. Leukemia 2018;32(5):1189-1199.

1. Vannucchi AM et al. Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for Primary Myelofibrosis: An AGIMM & IWG-MRT Project. Blood 2014;124(21):405a.

1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 11). Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/63 .

1. Wörmann B et al. Stellungnahme zur Nutzenbewertung des G-BA von Momelotinib (Omjjara®) bei Myelofibrose. Gemeinsamer Bundesausschuss, veröffentlicht am 15. Mai 2024. [Online verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/drug-assessment/guidelines/momelotinib-omjjara-r-myelofibrose/@@raw/addendums/nutzenbewertung.pdf ][1 ]