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Mastocitosis

La mastocitosis agrupa un conjunto heterogéneo de enfermedades en las que los mastocitos se acumulan de manera clonal en uno o más órganos. El espectro va desde formas cutáneas, frecuentes en la infancia y de comportamiento habitualmente indolente, hasta neoplasias hematológicas sistémicas de curso agresivo.

Panel diagnóstico

EstudioMuestraPrioridad en la fuente
CitomorfologíaEDTAEsencial
InmunofenotipoEDTA o heparinaEsencial
Análisis cromosómicoHeparinaEsencial
FISHEDTA o heparinaSegún contexto
Genética molecularEDTAEsencial

Clasificación

La OMS divide la mastocitosis en tres categorías principales: mastocitosis cutánea, mastocitosis sistémica y sarcoma de mastocitos. La mastocitosis cutánea se limita a la piel; la forma sistémica afecta al menos un órgano extracutáneo y muy a menudo compromete la médula ósea. El sarcoma de mastocitos es una neoplasia sólida excepcional formada por mastocitos atípicos malignos.

Tabla 1. Clasificación OMS 2022

CategoríaSubtipos principales
Mastocitosis cutánea (CM)Mastocitosis cutánea maculopapular/urticaria pigmentosa, subtipos monomorfo y polimorfo; mastocitosis cutánea difusa; mastocitoma cutáneo aislado o multilocal
Mastocitosis sistémica (SM)Mastocitosis de médula ósea (BMM); mastocitosis sistémica indolente (ISM); mastocitosis sistémica smoldering (SSM); mastocitosis sistémica agresiva (ASM); mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada (SM-AHN); leucemia de mastocitos (MCL)
Sarcoma de mastocitosNeoplasia sólida extremadamente rara

La mastocitosis sistémica bien diferenciada (WDSM) se considera una variante morfológica que puede aparecer en distintos subtipos de SM, incluida la leucemia de mastocitos.

Esquema jerárquico de la clasificación de la mastocitosis según la OMS 2022 en tres columnas: mastocitosis cutánea con sus formas maculopapular, difusa y el mastocitoma cutáneo; mastocitosis sistémica con seis subtipos, de la mastocitosis de médula ósea a la leucemia de mastocitos, donde la forma indolente se distingue del grupo avanzado formado por la mastocitosis sistémica agresiva, la mastocitosis con neoplasia hematológica asociada y la leucemia de mastocitos; y sarcoma de mastocitos como neoplasia sólida excepcional. Al pie, la variante bien diferenciada se muestra como variante morfológica que atraviesa varios subtipos sistémicos.
Clasificación de la mastocitosis según la OMS 2022. La enfermedad cutánea se limita a la piel; la sistémica afecta al menos un órgano extracutáneo y muy a menudo la médula ósea. Dentro de las formas sistémicas se distingue la variante indolente del grupo avanzado (mastocitosis sistémica agresiva, mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada y leucemia de mastocitos). La mastocitosis sistémica bien diferenciada es una variante morfológica que puede presentarse en distintos subtipos.

Criterios diagnósticos OMS 2022

Para establecer el diagnóstico de mastocitosis sistémica se requiere el criterio mayor más al menos un criterio menor, o bien tres criterios menores.

Criterio mayor

  • Infiltrados multifocales densos de mastocitos —más de 15 células agrupadas— en biopsia de médula ósea y/o en otro órgano extracutáneo.

Criterios menores

  1. Más de 25% de los mastocitos son atípicos en el aspirado o tienen morfología fusiforme en infiltrados de médula ósea u otros órganos extracutáneos.
  2. Presencia de KIT D816 u otra mutación activadora de KIT con evidencia de capacidad transformante en médula ósea u otro órgano extracutáneo.
  3. Expresión aberrante de uno o más de los antígenos CD2, CD25 o CD30 en mastocitos de médula ósea, sangre periférica u otro órgano extracutáneo.
  4. Triptasa sérica >20 ng/mL en ausencia de una neoplasia mieloide asociada que invalide este criterio; si hay alfa-triptasemia hereditaria, el valor se corrige según el número de copias adicionales del gen de alfa-triptasa.

En la mastocitosis cutánea, el diagnóstico se apoya en lesiones cutáneas típicas, aumento de mastocitos en la biopsia de piel y expresión de CD117 y triptasa, sin criterios de afectación sistémica. El inmunofenotipo aberrante y la identificación de variantes de KIT en la lesión pueden aportar información adicional.

Diagrama de decisión para confirmar mastocitosis sistémica. De la sospecha clínica se derivan cinco estudios: biopsia de médula ósea u otro órgano extracutáneo, aspirado, citometría de flujo, estudio molecular de KIT y triptasa sérica. De ellos surgen el criterio mayor, definido por infiltrados multifocales densos con más de 15 mastocitos agrupados, y cuatro criterios menores: más de 25% de mastocitos atípicos o fusiformes, mutación activadora de KIT, expresión aberrante de CD2, CD25 o CD30, y triptasa sérica mayor de 20 ng/mL. El nodo de decisión indica que se requiere el criterio mayor más al menos un menor, o tres menores. Una ruta aparte describe la enfermedad limitada a la piel y un carril inferior el estudio escalonado de KIT en sangre y después en médula ósea.
Criterios de la OMS 2022 para mastocitosis sistémica y su correspondencia con el estudio que los genera. El diagnóstico requiere el criterio mayor más al menos un criterio menor, o bien tres criterios menores. La enfermedad limitada a la piel sigue una ruta propia. Cuando se sospecha una forma indolente, el estudio de KIT D816V puede iniciarse en sangre periférica con técnicas de alta sensibilidad y, si resulta negativo con sospecha persistente, repetirse en médula ósea ampliando la búsqueda a otras variantes activadoras.

Métodos diagnósticos

Citomorfología

La citomorfología permite detectar el aumento de mastocitos atípicos en médula ósea y, de manera excepcional, mastocitos circulantes. Es especialmente útil cuando hay una neoplasia hematológica asociada, porque ayuda a caracterizarla. Sin embargo, los criterios diagnósticos principales se evalúan mejor por histología e inmunohistoquímica; además, el número de mastocitos que se observa en el aspirado suele ser menor que el que se identifica en la biopsia.

Los mastocitos neoplásicos pueden variar de formas redondeadas a fusiformes y tener prolongaciones citoplasmáticas, hipogranularidad, distribución irregular de gránulos o aspecto monocitoide. La variante bien diferenciada suele mostrar mastocitos redondos y bien granulados, con infiltración medular intensa.

Serie de tres micrografías clínicas reales. En el aspirado de médula ósea se observan mastocitos atípicos, de contorno redondeado a fusiforme, con prolongaciones del citoplasma, escasa granulación y gránulos de distribución irregular. En el corte histológico de médula ósea se aprecia un infiltrado multifocal denso con más de 15 mastocitos agrupados, hallazgo que constituye el criterio mayor de mastocitosis sistémica. En la biopsia de piel se muestra el aumento de mastocitos con expresión de CD117 y triptasa por inmunohistoquímica.
Correlación morfológica de la mastocitosis en material real. El aspirado permite reconocer mastocitos atípicos, aunque suele mostrar menos células que la biopsia; el corte de médula ósea documenta el infiltrado multifocal denso con más de 15 células agrupadas que sostiene el criterio mayor; la biopsia de piel muestra el aumento de mastocitos con expresión de CD117 y triptasa. Las imágenes deben proceder de casos confirmados, con tinción declarada y autorización de uso.

Inmunofenotipo

A diferencia de los mastocitos normales o reactivos, los neoplásicos pueden expresar de manera aberrante CD2, CD25 y/o CD30. La fuente cita datos que relacionan la ausencia de CD2 con formas sistémicas más avanzadas, aunque su valor predictivo en la práctica diaria todavía necesita más validación.

Análisis cromosómico

La citogenética se recomienda sobre todo cuando hay alteraciones hematológicas que hacen sospechar una neoplasia asociada. Las alteraciones son más frecuentes en SM-AHN y no son específicas de mastocitosis; entre ellas figuran del(5q), del(11q), del(20q), trisomía 8, monosomía 7 y cariotipos complejos. En este contexto el cariotipo también puede ayudar a estratificar el pronóstico.

FISH

FISH se emplea sobre todo como complemento del cariotipo, para responder preguntas dirigidas. Por sí solo no es una prueba universal en mastocitosis.

Genética molecular

Se identifica una mutación activadora de KIT en el codón 816 en ≥90% de los pacientes con mastocitosis sistémica y, en más de 95% de los casos con KIT mutado, la variante corresponde a KIT D816V. Se han descrito otras variantes menos frecuentes, como D816Y, D816H, D816F, D815K, F522C, V560G y D820G.

La carga alélica de KIT D816V varía mucho de un paciente a otro. Una carga alta puede reflejar afectación de otras líneas hematopoyéticas y es más común en formas avanzadas. La fuente cita ≥1% como factor de riesgo descrito en ISM y ≥10% como posible hallazgo B de SSM en determinados modelos. En las formas avanzadas, la carga de KIT D816V también puede usarse como parámetro de seguimiento durante el tratamiento citorreductor.

Las técnicas de PCR de alta sensibilidad —PCR cuantitativa alelo-específica o PCR digital— permiten detectar KIT D816V incluso con cargas bajas; por eso, en pacientes con sospecha de mastocitosis sistémica indolente, la evaluación inicial puede hacerse en sangre periférica. Si la sospecha clínica persiste a pesar de un resultado negativo en sangre, se recomienda repetir el análisis en médula ósea y ampliar la búsqueda a otras variantes activadoras de KIT.

Cuando la sospecha se basa sobre todo en una triptasa sérica elevada, hay que considerar la alfa-triptasemia hereditaria en el diagnóstico diferencial. El conteo de copias de TPSAB1 permite estudiar esta condición y, cuando está presente, ajustar la interpretación de la triptasa basal.

Se han descrito mutaciones adicionales a KIT en más de 80% de los pacientes con mastocitosis sistémica avanzada. Entre los genes afectados están TET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1, JAK2, CBL, NRAS/KRAS, EZH2, IDH1/2, SF3B1, DNMT3A y U2AF1. Las alteraciones de SRSF2, ASXL1 o RUNX1 —panel S/A/R— se han asociado con peor pronóstico y menor respuesta al tratamiento en las series publicadas.

Mapa molecular de la mastocitosis organizado en cuatro franjas por utilidad clínica. La primera muestra la mutación activadora de KIT en el codón 816, presente en 90% o más de los casos sistémicos, con KIT D816V en más de 95% de los casos con KIT mutado, y las variantes alternativas descritas. La segunda presenta una escala de carga alélica con las marcas de 1% en la forma indolente y 10% como posible hallazgo B de la forma smoldering, además de su uso en el seguimiento. La tercera reúne los genes acompañantes descritos en más de 80% de las formas avanzadas y destaca SRSF2, ASXL1 y RUNX1 por su asociación con peor pronóstico. La cuarta muestra el conteo de copias de TPSAB1 para el diagnóstico diferencial de triptasa elevada.
Hallazgos moleculares de la mastocitosis ordenados por lo que aportan al manejo del caso. KIT D816V confirma el componente molecular del diagnóstico; la carga alélica ayuda a estimar la extensión de la enfermedad y sirve de parámetro de seguimiento en formas avanzadas; las mutaciones acompañantes, sobre todo SRSF2, ASXL1 y RUNX1, se asocian con peor pronóstico y menor respuesta; el conteo de copias de TPSAB1 permite reconocer la alfa-triptasemia hereditaria cuando la sospecha se apoya en una triptasa elevada.

Pronóstico y relevancia terapéutica

La mastocitosis cutánea suele tener un curso favorable y es más frecuente en niños; muchas lesiones remiten antes de la edad adulta. Cuando inicia en adultos, la asociación con enfermedad sistémica es más estrecha.

La mastocitosis sistémica se presenta casi exclusivamente en adultos. La ISM suele seguir un curso indolente, con una expectativa de vida cercana a la de la población general, aunque una minoría progresa a enfermedad avanzada. Las mutaciones adicionales en ASXL1, RUNX1 o DNMT3A con cargas alélicas elevadas se han relacionado con peor evolución en algunas cohortes.

Las formas avanzadas —ASM, SM-AHN y MCL— tienen un pronóstico menos favorable. En SM-AHN hay que valorar además el peso pronóstico de la neoplasia hematológica asociada y de sus alteraciones citogenéticas y moleculares.

Se han desarrollado varios sistemas pronósticos. El IPSM usa variables clínicas como edad, biometría hemática, triptasa sérica y fosfatasa alcalina. El MARS agrega las mutaciones de SRSF2, ASXL1 y RUNX1. El GPS combina las mutaciones adicionales con las alteraciones hematológicas y los biomarcadores séricos.

Las opciones terapéuticas dependen del subtipo, de la carga de enfermedad y de las comorbilidades. La fuente destaca el desarrollo de inhibidores dirigidos de cinasa, incluido avapritinib en la mastocitosis sistémica avanzada, y los estudios de su uso en formas indolentes; por eso la caracterización molecular de KIT tiene relevancia clínica directa.

Figura en dos mitades. A la izquierda, un eje vertical de curso clínico: la mastocitosis cutánea, más frecuente en niños y con lesiones que suelen remitir antes de la edad adulta; la mastocitosis sistémica indolente, con expectativa de vida cercana a la de la población general y una minoría que progresa; y las formas avanzadas, mastocitosis sistémica agresiva, mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada y leucemia de mastocitos, de pronóstico menos favorable, con la advertencia de valorar la neoplasia asociada. A la derecha, tres columnas con los modelos pronósticos: IPSM con edad, biometría hemática, triptasa sérica y fosfatasa alcalina; MARS, que agrega las mutaciones de SRSF2, ASXL1 y RUNX1; y GPS, que combina mutaciones adicionales, alteraciones hematológicas y biomarcadores séricos.
Curso clínico esperado según la forma de mastocitosis y contenido de los tres modelos pronósticos citados por la fuente. La posición vertical indica el curso, de la enfermedad cutánea de comportamiento favorable a las formas avanzadas. Los modelos se diferencian por lo que incorporan: variables clínicas en el IPSM, mutaciones de SRSF2, ASXL1 y RUNX1 en el MARS, y una combinación de mutaciones adicionales, alteraciones hematológicas y biomarcadores séricos en el GPS.

Referencias

  1. Berezowska S et al. Adult-onset mastocytosis in the skin is highly suggestive of systemic mastocytosis. Mod Pathol 2014;27(1):19-29.
  1. Chovanec J et al. Genetically defined individual reference ranges for tryptase limit unnecessary procedures and unmask myeloid neoplasms. Blood Adv 2023;7(9):1796-1810.
  1. DeAngelo DJ et al. Safety and efficacy of avapritinib in advanced systemic mastocytosis: the phase 1 EXPLORER trial. Nat Med 2021;27(12):2183-2191.
  1. El Hussein S et al. Systemic Mastocytosis and Other Entities Involving Mast Cells: A Practical Review and Update. Cancers (Basel) 2022;14(14).
  1. Gotlib J et al. NCCN Guidelines® Insights: Systemic Mastocytosis, Version 3.2024. J Natl Compr Canc Netw 2024;22(2 d).
  1. Gotlib J et al. Efficacy and safety of avapritinib in advanced systemic mastocytosis: interim analysis of the phase 2 PATHFINDER trial. Nat Med 2021;27(12):2192-2199.
  1. Gotlib J et al. Proposed ECNM-AIM Response Criteria in Advanced Systemic Mastocytosis. J Allergy Clin Immunol Pract 2022.
  1. Hoermann G et al. The KIT D816V allele burden predicts survival in patients with mastocytosis and correlates with the WHO type of the disease. Allergy 2014;69(6):810-813.
  1. Hoermann G et al. Standards of Genetic Testing in the Diagnosis and Prognostication of Systemic Mastocytosis in 2022: Recommendations of the EU-US Cooperative Group. J Allergy Clin Immunol Pract 2022.
  1. Jawhar M et al. MARS: Mutation-Adjusted Risk Score for Advanced Systemic Mastocytosis. J Clin Oncol 2019;37(31):2846-2856.
  1. Jawhar M et al. Additional mutations in SRSF2, ASXL1 and/or RUNX1 identify a high-risk group of patients with KIT D816V(+) advanced systemic mastocytosis. Leukemia 2016;30(1):136-143.
  1. Lim KH et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors. Blood 2009;113(23):5727-5736.
  1. Lyons JJ et al. Incorporating Tryptase Genotyping Into the Workup and Diagnosis of Mast Cell Diseases and Reactions. J Allergy Clin Immunol Pract 2022.
  1. Monaldi C et al. Systemic Mastocytosis: Molecular Landscape and Implications for Treatment. Mediterr J Hematol Infect Dis 2021;13(1):e2021046.
  1. Monnier J et al. Mast cell sarcoma: new cases and literature review. Oncotarget 2016;7(40):66299-66309.
  1. Muñoz-González JI et al. Frequency and prognostic impact of KIT and other genetic variants in indolent systemic mastocytosis. Blood 2019;134(5):456-468.
  1. Muñoz-González JI et al. Proposed global prognostic score for systemic mastocytosis: a retrospective prognostic modelling study. Lancet Haematol 2021;8(3):e194-e204.
  1. Naumann N et al. Incidence and prognostic impact of cytogenetic aberrations in patients with systemic mastocytosis. Genes Chromosomes Cancer 2018;57(5):252-259.
  1. Onkopedia Leitlinie „Mastozytose, systemische“; DGHO 2024.
  1. Rets AV, George TI. How I diagnose systemic mastocytosis. Am J Clin Pathol 2024.
  1. Rüfer A et al. Prognostic impact of expression of CD2, CD25, and/or CD30 in/on mast cells in systemic mastocytosis: a registry study of the European Competence Network on Mastocytosis. Leukemia 2025;39(3):675-683.
  1. Schwaab J et al. Comprehensive mutational profiling in advanced systemic mastocytosis. Blood 2013;122(14):2460-2466.
  1. Sperr WR et al. International prognostic scoring system for mastocytosis (IPSM): a retrospective cohort study. Lancet Haematol 2019;6(12):e638-e649.
  1. Ustun C et al. Systemic mastocytosis: current status and challenges in 2024. Blood Adv 2025;9(9):2048-2062.
  1. Valent P et al. Updated Diagnostic Criteria and Classification of Mast Cell Disorders: A Consensus Proposal. Hemasphere 2021;5(11):e646.
  1. Valent P et al. Mastocytosis: 2016 updated WHO classification and novel emerging treatment concepts. Blood 2017;129(11):1420-1427.
  1. Valent P et al. New Insights into the Pathogenesis of Mastocytosis: Emerging Concepts in Diagnosis and Therapy. Annu Rev Pathol 2023;18(361-386.
  1. Valent P et al. Systemic Mastocytosis, KIT and the Effects of KIT Tyrosine Kinase Inhibitors on Mast Cell and Basophil Activation. Curr Allergy Asthma Rep 2026;26(1):10.
  1. Valent P et al. The Normal Range of Baseline Tryptase Should Be 1 to 15 ng/mL and Covers Healthy Individuals With HαT. J Allergy Clin Immunol Pract 2023;11(10):3010-3020.
  1. Valent P et al. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal. Leuk. Res 2001;25(7):603-625.
  1. Wang SA et al. Systemic mastocytosis with associated clonal hematological non-mast cell lineage disease: clinical significance and comparison of chomosomal abnormalities in SM and AHNMD components. Am J Hematol 2013;88(3):219-224.
  1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 11). Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/63 .