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Macroglobulinemia de Waldenström / linfoma linfoplasmocítico (LPL)

Aliases / nomenclatura: Waldenström macroglobulinemia · WM · LPL · linfoma linfoplasmocítico

La macroglobulinemia de Waldenström (MW) es una neoplasia de células B maduras poco frecuente, que se caracteriza por infiltración linfoplasmocítica de la médula ósea y producción de una inmunoglobulina M monoclonal (IgM). Es la forma más frecuente de linfoma linfoplasmocítico (LPL) y por lo general sigue un curso indolente.

Panel diagnóstico

EstudioMuestra / anticoagulantePrioridad según la fuente
CitomorfologíaEDTAEsencial
InmunofenotipoEDTA o heparinaEsencial
Análisis cromosómico (cariotipo)HeparinaSegún contexto
FISHEDTA o heparinaSegún contexto
Genética molecularEDTAEsencial

Clasificación

La OMS 2022 ubica a la MW dentro de los linfomas linfoplasmocíticos y reconoce dos grandes formas:

  • MW / LPL con IgM, por mucho la más frecuente;
  • LPL no asociado con MW, que abarca los casos con proteína monoclonal IgG o IgA, las formas no secretoras y el LPL con IgM sin afectación de la médula ósea.

La enfermedad probablemente se origina en células B poscentro germinal que ya pasaron por la reacción del centro germinal, pero que todavía no han hecho el cambio de isotipo.

Relación con IgM-MGUS

La gammapatía monoclonal IgM de significado incierto (IgM-MGUS) puede preceder a la MW y progresa a ella con una tasa aproximada de 1.5–2% por año. La fuente define la IgM-MGUS por una concentración sérica de IgM monoclonal <30 g/L y por la ausencia de infiltración medular significativa atribuible a LPL. La del(6q), frecuente en la MW, se ha relacionado con mayor riesgo de progresión a partir de IgM-MGUS.

Espectro clínico

CategoríaIgM monoclonalInfiltración medularSíntomas relacionados con IgMSíntomas por infiltración tumoral
MW sintomática++++
MW asintomática++−−
Trastorno mediado por IgM+−+−
IgM-MGUS+−−−

Adaptado del Consorcio Europeo para Macroglobulinemia de Waldenström (Dogliotti et al. 2023).

Retícula comparativa de cuatro situaciones con IgM monoclonal, ordenadas de menor a mayor carga de enfermedad: IgM-MGUS, trastorno mediado por IgM, MW asintomática y MW sintomática. Las filas indican presencia o ausencia de IgM monoclonal, infiltración medular, síntomas relacionados con IgM y síntomas por infiltración tumoral. La IgM-MGUS sólo tiene IgM monoclonal, con concentración sérica menor de 30 g/L y sin infiltración medular significativa atribuible a linfoma linfoplasmocítico. El trastorno mediado por IgM añade síntomas relacionados con IgM sin infiltración. La MW asintomática suma infiltración medular sin síntomas. La MW sintomática reúne los cuatro rasgos. Dos arcos superiores indican una progresión de aproximadamente 1.5 a 2% por año desde la IgM-MGUS y de alrededor de 12% por año desde la MW asintomática, y una nota señala que del(6q) y las mutaciones de MYD88 se relacionan con mayor riesgo de progresión.
La infiltración medular y el origen de los síntomas separan cuatro situaciones que comparten una IgM monoclonal. Reconocerlas importa porque la velocidad de progresión es muy distinta: cerca de 1.5 a 2% por año desde la IgM-MGUS y alrededor de 12% por año desde la MW asintomática.

Métodos diagnósticos

Citomorfología e histología

El estudio de la médula ósea es fundamental para documentar el componente linfoplasmocítico y valorar el grado de infiltración. En sangre periférica puede haber un componente circulante, pero la médula sigue siendo el sitio clave para establecer el diagnóstico.

Inmunofenotipo

Las células neoplásicas expresan marcadores pan-B como CD19, CD20, CD79 y CD22, este último con frecuencia débil. También es común la expresión de CD25, CD27, FMC7, CD52, CD38 e IgM.

Por lo regular son negativas para CD5, CD10, CD103 y CD23. BCL2 se expresa en la gran mayoría de los casos. El inmunofenotipo debe interpretarse junto con la morfología y la genética, porque hay superposición con otras neoplasias de células B pequeñas.

Matriz de inmunofenotipo de la macroglobulinemia de Waldenström organizada en tres bloques. Identidad pan-B con CD19, CD20, CD79 y CD22, este último con frecuencia débil. Expresión común de CD25, CD27, FMC7, CD52, CD38 e IgM. Marcadores habitualmente negativos CD5, CD10, CD103 y CD23. En un renglón aparte, BCL2 se expresa en la gran mayoría de los casos. Al pie se advierte que el inmunofenotipo debe interpretarse junto con la morfología y la genética porque hay superposición con otras neoplasias de células B pequeñas, y que el estudio de la médula ósea es fundamental para documentar el componente linfoplasmocítico.
El inmunofenotipo de la MW combina marcadores pan-B con CD25, CD27, FMC7, CD52, CD38 e IgM, y descansa igualmente en cuatro negatividades esperadas: CD5, CD10, CD103 y CD23. Por la superposición con otras neoplasias de células B pequeñas, siempre se lee junto con la morfología y la genética.

Citogenética

La alteración cromosómica más frecuente es la del(6q), descrita en cerca de la mitad de los pacientes, aunque no es específica de la MW. La región afectada contiene genes relacionados con la vía NF-κB, con la apoptosis y con la diferenciación plasmocitaria, entre ellos TNFAIP3, HIVEP2, FOXO3, PRDM1, IBTK, BCLAF1 y ARID1B.

También se han descrito:

  • ganancia de 6p, que en las series citadas siempre aparece junto con del(6q);
  • ganancias completas o parciales del cromosoma 4;
  • ganancia 8q;
  • deleciones intersticiales 13q;
  • ganancias de los cromosomas 3 y 18.

FISH

FISH permite estudiar las principales alteraciones numéricas y segmentarias: ganancias de 3, 4 y 18, del(6q), ganancia 8q y del(13q). Los rearreglos de IGH son raros en comparación con otras neoplasias de células B.

También se pueden detectar del(11q)/ATM y del(17p)/TP53; esta última se ha relacionado con una evolución desfavorable.

Mapa citogenético de la macroglobulinemia de Waldenström. A la izquierda, del(6q) como alteración más frecuente, descrita en cerca de la mitad de los pacientes y no específica de la enfermedad, con los genes TNFAIP3, HIVEP2, FOXO3, PRDM1, IBTK, BCLAF1 y ARID1B agrupados por su relación con la vía NF-κB, la apoptosis y la diferenciación plasmocitaria. A la derecha, alteraciones acompañantes: ganancia de 6p que siempre aparece junto con del(6q), ganancias completas o parciales del cromosoma 4, ganancia 8q, deleciones intersticiales 13q y ganancias de los cromosomas 3 y 18. Debajo, dos alteraciones con peso clínico propio: del(11q) con ATM y del(17p) con TP53, relacionada con evolución desfavorable. Una banda inferior indica qué alteraciones pueden estudiarse por FISH y que los rearreglos de IGH son raros.
del(6q) domina el perfil citogenético de la MW y compromete genes ligados a la vía NF-κB, la apoptosis y la diferenciación plasmocitaria, aunque no es específica de la enfermedad. Entre las demás alteraciones, sólo del(11q) con ATM y del(17p) con TP53 tienen peso clínico propio.

Genética molecular

La mutación MYD88 L265P es el hallazgo molecular más característico, aunque no es exclusivo. Se detecta en alrededor de 90% de los LPL/MW y también puede encontrarse, con menor frecuencia, en la IgM-MGUS.

Las mutaciones de MYD88 en la IgM-MGUS se han asociado con mayor riesgo de progresión. En la MW, varias series han observado mejores desenlaces en los pacientes con MYD88 mutado que en aquellos con genotipo silvestre.

Cerca de 30% de los pacientes tiene mutaciones de CXCR4, entre ellas la variante truncante S338X y otras mutaciones nonsense o frameshift. Estas alteraciones son relativamente características de la MW y casi siempre coexisten con una mutación de MYD88.

Los genotipos principales se resumen así:

  • MYD88 mutado / CXCR4 mutado;
  • MYD88 mutado / CXCR4 silvestre;
  • MYD88 silvestre / CXCR4 silvestre.

La combinación MYD88 silvestre/CXCR4 mutado es excepcional.

Figura de genotipos moleculares de la macroglobulinemia de Waldenström. En la parte superior, MYD88 L265P como hallazgo más característico en alrededor de 90% de los casos de linfoma linfoplasmocítico o MW, y mutaciones de CXCR4 en cerca de 30%, incluida la variante truncante S338X, con la advertencia de que las cifras no se suman porque CXCR4 casi siempre acompaña a MYD88. En el centro, tres columnas con los genotipos MYD88 mutado con CXCR4 mutado, MYD88 mutado con CXCR4 silvestre y MYD88 silvestre con CXCR4 silvestre. Abajo, las consecuencias clínicas: mejores desenlaces observados con MYD88 mutado y, cuando coexiste una mutación de CXCR4 con MYD88 L265P, respuesta menor o más lenta a los inhibidores de BTK. Al margen se indica que la combinación MYD88 silvestre con CXCR4 mutado es excepcional y que MYD88 L265P también aparece en la IgM-MGUS.
Los genotipos de la MW no son cuatro sino tres: las mutaciones de CXCR4 casi siempre acompañan a MYD88, de modo que 90% y 30% no se suman. La combinación de MYD88 L265P con CXCR4 mutado es la que puede anticipar una respuesta menor o más lenta a los inhibidores de BTK.

Pronóstico

La estratificación puede hacerse con el International Scoring System for Waldenström Macroglobulinemia (ISSWM) y con su versión revisada, rIPSSWM. También se ha propuesto el Modified Staging System for WM (MSS-WM), que emplea edad, albúmina y LDH.

Estos puntajes sirven para estimar el pronóstico y no deben confundirse con criterios automáticos para iniciar tratamiento.

Evolución y relevancia terapéutica

Hasta 30% de los pacientes está asintomático al momento del diagnóstico y puede clasificarse como MW asintomática o “smoldering”. La fuente cita en esta población una tasa de progresión a enfermedad sintomática de alrededor de 12% por año, de modo que requiere vigilancia clínica estrecha.

Las mutaciones de CXCR4 tienen relevancia terapéutica porque, en los pacientes con MYD88 L265P, pueden asociarse con una respuesta menor o más lenta a los inhibidores de BTK. Por eso la caracterización molecular pesa cada vez más al elegir el tratamiento de los pacientes sintomáticos.

La indicación y la elección del tratamiento deben basarse en los síntomas, la carga de enfermedad, las características moleculares y las guías vigentes.

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