Panel diagnóstico
| Estudio | Muestra / anticoagulante | Prioridad en la fuente |
|---|---|---|
| Citomorfología | EDTA | Esencial |
| Inmunofenotipo | EDTA o heparina | Esencial |
| Análisis cromosómico | Heparina | Según contexto |
| FISH | EDTA o heparina | Esencial |
| Genética molecular | EDTA | Según contexto |
Clasificación
La OMS 2022 ubica al linfoma folicular entre las neoplasias B maduras y reconoce varias variantes biológicas y clinicopatológicas.
Variantes de linfoma folicular que reconoce la OMS 2022
| Variante | Características principales |
|---|---|
| LF clásico (cFL) | Habitualmente positivo para IGH::BCL2 / t(14;18). |
| Linfoma folicular de células B grandes (FLBL) | Corresponde en gran medida al antiguo LF grado 3B. |
| LF con características inusuales (uFL) | Puede mostrar centrocitos blastoides o grandes y perfiles inmunofenotípicos o genotípicos atípicos; hay que distinguirlo, entre otras entidades, del LBCL con IRF4. |
| LF con patrón de crecimiento difuso | Se asocia con expresión de CD23, ausencia de translocación de BCL2 y, con frecuencia, mutaciones de STAT6 acompañadas de deleción 1p36 o mutación de TNFRSF14. |
| Neoplasia folicular B in situ (ISFN) | Colonización de centros germinales aislados por células IGH::BCL2 / t(14;18) positivas; bajo potencial de progresión. |
| LF duodenal | Por lo general IGH::BCL2 / t(14;18) positivo, casi siempre limitado a la mucosa intestinal y con bajo riesgo de progresión. |
| LF pediátrico | Típicamente sin translocación de BCL2. |
| Variante difusa de LF (dFL) | Sin IGH::BCL2 / t(14;18); comparte parte del perfil de expresión con el LF típico. |
La graduación histológica tradicional de la OMS 2017 en grados 1, 2, 3A y 3B ya no es obligatoria en la OMS 2022. La extensión anatómica de la enfermedad se sigue valorando con sistemas clínicos como Ann Arbor, en estadios I–IV.
Diagnóstico
Citomorfología e histología
La valoración morfológica de sangre, médula ósea y tejido ganglionar orienta el diagnóstico y los estudios que siguen. El frotis de médula puede sugerir infiltración linfomatosa y, junto con la histología, permite evaluar la arquitectura y el grado de maduración. Cuando hay una adenopatía accesible, el estudio histológico del ganglio es especialmente importante para establecer el diagnóstico y distinguir las variantes.
Inmunofenotipo
La citometría de flujo multiparamétrica ayuda a confirmar el linaje B, documentar clonalidad y distinguir una proliferación reactiva de una neoplasia linfoide. El LF suele mostrar inmunoglobulina de superficie intensa y expresión de CD10, BCL2 y BCL6, y por lo regular es negativo para CD5 y CD43.
Perfil inmunofenotípico característico
| Antígeno | Hallazgo típico |
|---|---|
| CD19 | + |
| CD20 | + |
| CD22 | + |
| CD23 | − |
| CD25 | − |
| FMC7 | +/− |
| CD79b | bajo/− |
| CD5 | − |
| sIg | + |
| CD10 | + |
| CD11c | − |
| CD103 | − |
| CD43 | − |
(Béné et al. 2011).
Citogenética
En cerca de 90% de los casos clásicos de bajo grado se identifica t(14;18)(q32;q21) / IGH::BCL2. Las variantes de translocación de BCL2 son poco comunes y los rearreglos de BCL2 se detectan con menor frecuencia en FLBL o en el antiguo grado 3B (Ott et al. 2002; WHO 2022). La translocación de BCL2 no es exclusiva del LF.
Otras alteraciones descritas son:
- rearreglos balanceados: t(14;18)/IGH::BCL2; con menor frecuencia t(8;14)/IGH::MYC, otros rearreglos de 8q24/MYC y rearreglos de 3q27/BCL6;
- ganancias: 1q, 2p, 6p, 7, 8, 12q, 17, 18/18q, 21 y X;
- pérdidas: 1p, 6q, 7q, 9p, 10q, 13q y 17p.
La coexistencia, poco frecuente, de t(8;14)/IGH::MYC con t(14;18) se asocia con un comportamiento desfavorable. El cariotipo complejo, del(6q), del(17p), del(1p), las mutaciones de TP53, +12 y las ganancias del cromosoma 18 o X también se han relacionado con evolución adversa y con transformación más temprana a DLBCL. Entre 30–40% de los pacientes puede presentar progresión o transformación a un linfoma de alto grado; durante ese proceso es frecuente que se adquieran alteraciones adicionales, en particular rearreglos de MYC.
FISH
Cuando hay células de linfoma en sangre o en médula ósea, FISH es una herramienta muy informativa para detectar t(14;18)(q32;q21) / IGH::BCL2. En casos ambiguos puede apoyar el diagnóstico diferencial con otros linfomas indolentes o agresivos, por ejemplo al estudiar rearreglos de MYC.
También puede usarse de forma dirigida para buscar alteraciones adicionales con posible relevancia clínica, como del(17p)/TP53 o deleciones de 13q.
Genética molecular
El rearreglo IGH::BCL2 se detecta en alrededor de 90% de los casos clásicos y, en muchos pacientes, puede confirmarse por PCR como complemento de FISH. Además de la translocación puede haber mutaciones del propio BCL2, que se han asociado con mayor riesgo de transformación y con menor supervivencia. La exposición a venetoclax puede seleccionar mutaciones de resistencia en BCL2.
Las alteraciones de TP53 también se han vinculado con un comportamiento adverso y con transformación. Además de las variables clínicas, el puntaje molecular m7-FLIPI incorpora el estado de siete genes: ARID1A, CARD11, CREBBP, EP300, EZH2, FOXO1 y MEF2B (Pastore et al. 2015).
Alteraciones frecuentes en LF con rearreglo de BCL2 al diagnóstico
| Gen | Frecuencia aproximada | Tipo de alteración |
|---|---|---|
| BCL2 | ~50% | Mutaciones |
| ARID1A | 10–15% | Mutaciones |
| CARD11 | 10–15% | Mutaciones |
| CREBBP | 50–70% | Mutaciones (~60%), deleciones |
| EP300 | 10–15% | Mutaciones |
| EZH2 | 20–40% | Mutaciones (~20%), ganancias |
| FOXO1 | 10–15% | Mutaciones |
| MEF2B | 10–15% | Mutaciones |
| TP53 | ~5% | Mutación o deleción |
(WHO 2022).
Pronóstico
La estratificación pronóstica puede hacerse con el Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) y, en contextos seleccionados, con su extensión molecular m7-FLIPI (Solal-Celigny et al. 2004; Pastore et al. 2015).
Consideraciones sobre la muestra
Siempre que sea posible, el diagnóstico debe apoyarse en tejido ganglionar obtenido por biopsia excisional, acompañado o precedido por el estudio de sangre periférica y de médula ósea, según el contexto clínico. En ganglios de difícil acceso puede recurrirse a una biopsia con aguja gruesa como primer acercamiento.
La aspiración con aguja fina por sí sola no es suficiente para una caracterización integral, porque el tejido tiene heterogeneidad focal y porque pueden requerirse inmunohistoquímica, citometría y estudios moleculares.
Si hay células de linfoma circulantes, la sangre periférica permite una caracterización diagnóstica inicial muy confiable. Cuando el cuadro está dominado por adenopatías, hay que dar prioridad al estudio histológico e inmunohistoquímico del ganglio y, con esos resultados, decidir si se necesita material adicional, por ejemplo médula ósea.
Relevancia terapéutica
Las estrategias de tratamiento dependen del estadio, la carga tumoral, los síntomas y otros factores clínicos. La fuente remite a guías y revisiones especializadas recientes; el tratamiento debe elegirse con base en las recomendaciones vigentes y en la valoración hematológica especializada.
Referencias
- Béné MC et al. Immunophenotyping of acute leukemia and lymphoproliferative disorders: a consensus proposal of the European LeukemiaNet Work Package 10. Leukemia 2011;25(4):567-574.
- Correia C et al. BCL2 mutations are associated with increased risk of transformation and shortened survival in follicular lymphoma. Blood 2015;125(4):658-667.
- Gordon MJ et al. Follicular lymphoma: The long and winding road leading to your cure? Blood Rev 2023;57(100992.
- Höglund M et al. Identification of cytogenetic subgroups and karyotypic pathways of clonal evolution in follicular lymphomas. Genes Chromosomes Cancer 2004;39(3):195-204.
- Kumar E, Okosun J. Follicular Lymphoma: Current Therapeutic Landscape and Future Prospects. Hematol Oncol 2025;43 Suppl 2(Suppl 2):e70070.
- Levine EG et al. Cytogenetic abnormalities predict clinical outcome in non-Hodgkin lymphoma. Ann Intern Med 1988;108(1):14-20.
- Lo Coco F et al. p53 mutations are associated with histologic transformation of follicular lymphoma. Blood 1993;82(8):2289-2295.
- Mulvey E et al. The future of follicular lymphoma management: strategies on the horizon. Blood 2025;146(15):1792-1801.
- Onkopedia Leitlinie „Follikuläres Lymphom“ 2025; DGHO 2025.
- O'Shea D et al. The presence of TP53 mutation at diagnosis of follicular lymphoma identifies a high-risk group of patients with shortened time to disease progression and poorer overall survival. Blood 2008;112(8):3126-3129.
- Ott G et al. Cytomorphologic, immunohistochemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3. Blood 2002;99(10):3806-3812.
- Pastore A et al. Integration of gene mutations in risk prognostication for patients receiving first-line immunochemotherapy for follicular lymphoma: a retrospective analysis of a prospective clinical trial and validation in a population-based registry. Lancet Oncol 2015;16(9):1111-1122.
- Qu X et al. Genomic alterations important for the prognosis in patients with follicular lymphoma treated in SWOG study S0016. Blood 2019;133(1):81-93.
- Sander CA et al. p53 mutation is associated with progression in follicular lymphomas. Blood 1993;82(7):1994-2004.
- Solal-Celigny P et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004;104(5):1258-1265.
- Swerdlow SH et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. International Agency for Research on Cancer (IARC) 2017; 4th.
- Tilly H et al. Prognostic value of chromosomal abnormalities in follicular lymphoma. Blood 1994;84(4):1043-1049.
- WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 11). Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/63 .
- Última actualización de la fuente: julio de 2026.