⌕ Acceso médicos ES

Biblioteca Diagnóstica / LEZM

Onkoteca

Linfoma esplénico de la zona marginal (LEZM)

Aliases / nomenclatura: SMZL · splenic marginal zone lymphoma · linfoma esplénico de la zona marginal

El linfoma esplénico de la zona marginal (LEZM) es una neoplasia B madura poco frecuente y por lo general indolente. Afecta sobre todo a adultos mayores; compromete de manera predominante el bazo y con frecuencia también la médula ósea y la sangre periférica.

Panel diagnóstico

EstudioMuestra / anticoagulantePrioridad en la fuente
CitomorfologíaEDTAEsencial
InmunofenotipoEDTA o heparinaEsencial
Análisis cromosómicoHeparinaSegún contexto
FISHEDTA o heparinaSegún contexto
Genética molecularEDTASegún contexto

Clasificación

La OMS 2022 ubica al LEZM dentro de los linfomas/leucemias B esplénicos. Este grupo incluye:

  • leucemia de células peludas;
  • linfoma esplénico de la zona marginal;
  • linfoma esplénico difuso de células B pequeñas de pulpa roja;
  • linfoma/leucemia esplénica de células B con nucléolos prominentes (SBLPN).

El LEZM suele diagnosticarse alrededor de la séptima década de la vida. En la histología, el bazo muestra infiltración de la pulpa blanca y de la roja, con expansión característica de la pulpa blanca (WHO 2022).

Métodos diagnósticos y su utilidad

Citomorfología e histología

La morfología en sangre periférica y médula ósea orienta el diagnóstico y ayuda a reconocer la enfermedad circulante o la infiltración medular. En sangre pueden verse linfocitos con vellosidades cortas de distribución polar, células linfoides plasmocitoides y linfocitos de aspecto relativamente poco llamativo.

Distinguir morfológicamente el LEZM de otras neoplasias B esplénicas puede ser difícil, de modo que es indispensable integrar el inmunofenotipo y la genética.

Inmunofenotipo

Las células neoplásicas expresan marcadores B como CD19, CD20, CD22, CD79a/b, PAX5 y CD27, con CD38 casi siempre débil. Es frecuente encontrar inmunoglobulina de superficie —sobre todo IgM y, con menor frecuencia, IgD— además de FMC7.

Por lo general resultan negativos BCL6, anexina A1, CD103, ciclina D1, SOX11, LEF1, CD5 y CD10. Aun así, algunos marcadores tienen expresión variable y una pequeña proporción de casos puede ser CD5 positiva, de modo que el diagnóstico diferencial con LLC y LCM nunca debe apoyarse en un solo marcador.

Perfil inmunofenotípico orientativo

MarcadorHallazgo típico
CD19+
CD20+
CD22+
CD79a+
CD79b+
FMC7+
sIgM+
CD10−
CD103−
CD5+/−
CD11c+/−
CD23+/−
CD43+/−
CD25+/−
sIgD+/−
ciclina D1+/−, generalmente débil
Matriz inmunofenotípica del LEZM en cuatro grupos. Marcadores B constantes positivos: CD19, CD20, CD22, CD79a, CD79b, PAX5 y CD27, con CD38 casi siempre débil. Inmunoglobulina de superficie: IgM de superficie y FMC7 positivos, IgD de superficie variable. Negativos por regla: BCL6, anexina A1, CD103, SOX11, LEF1 y CD10. Expresión variable: CD5, CD11c, CD23, CD43, CD25 y ciclina D1, esta última generalmente débil. Dos advertencias acompañan la matriz: una pequeña proporción de casos puede ser CD5 positiva y el diagnóstico diferencial con leucemia linfocítica crónica y con linfoma de células del manto nunca debe apoyarse en un solo marcador.
El perfil del LEZM se sostiene en los marcadores B y en la inmunoglobulina de superficie, con un grupo de negativos estables y otro de marcadores variables. Como una minoría de casos expresa CD5 y la ciclina D1 puede ser débilmente positiva, el diagnóstico diferencial con LLC y LCM exige leer el perfil completo.

Citogenética

Hasta 80% de los pacientes puede tener un cariotipo anormal y cerca de la mitad de esos casos muestra un cariotipo complejo. Ninguna alteración aislada es del todo específica del LEZM.

La alteración más característica es del(7q), descrita en cerca de 30% de los casos y poco frecuente en otras neoplasias B maduras. También se observa trisomía 3 o ganancia de 3q en alrededor de 25%.

Otras alteraciones son:

  • ganancias: 1q, 3/3q, 8q, 12/12q, 18;
  • pérdidas: 1p, 6q, 7q, 8p, 13q;
  • translocaciones con IGH (14q32): alrededor de 12%;
  • rara t(2;7)(p12;q21) / CDK6::IGK.
Panorama citogenético del LEZM. Hasta 80 por ciento de los pacientes puede tener un cariotipo anormal y cerca de la mitad de esos casos muestra un cariotipo complejo, aunque ninguna alteración aislada es del todo específica. Ordenadas por frecuencia se muestran del 7q en cerca de 30 por ciento, poco frecuente en otras neoplasias B maduras, trisomía 3 o ganancia de 3q en alrededor de 25 por ciento y translocaciones con IGH en 14q32 en alrededor de 12 por ciento. Las ganancias recurrentes son 1q, 3 o 3q, 8q, 12 o 12q y 18; las pérdidas recurrentes son 1p, 6q, 7q, 8p y 13q. Al pie se señala como rara la t(2;7)(p12;q21) con fusión CDK6::IGK.
El cariotipo del LEZM es anormal en hasta 80% de los casos y complejo en cerca de la mitad de ellos. del(7q), en alrededor de 30%, es la alteración más característica y poco frecuente en otras neoplasias B maduras, seguida de la trisomía 3 o ganancia de 3q; ninguna alteración por sí sola es específica de la entidad.

FISH

En parte, el LEZM se define por la ausencia de las translocaciones que caracterizan a otras neoplasias B, por ejemplo:

  • IGH::BCL2 / t(14;18) del linfoma folicular;
  • IGH::CCND1 / t(11;14) del LCM;
  • rearreglos de MALT1 o BCL10 propios de algunos linfomas MALT.

Por eso el FISH puede ser muy útil en el diagnóstico diferencial. Identificar del(7q) también puede apoyar la sospecha de LEZM en el contexto adecuado.

Genética molecular

KLF2 y NOTCH2 están entre los genes que se mutan con mayor frecuencia, con incidencias aproximadas de 21% y 20%, respectivamente. Como estas alteraciones son poco habituales en varias neoplasias CD5 negativas, pueden aportar información útil en el diagnóstico diferencial.

También se describen mutaciones de TNFAIP3, KMT2D, TP53 y NOTCH1. En conjunto, las alteraciones de la vía NF-κB son frecuentes e incluyen mutaciones de KLF2, TNFAIP3, MYD88, TRAF3, CARD11 y BIRC3.

Cuando el diagnóstico se hace a partir de sangre o médula ósea, conviene documentar la ausencia de las alteraciones propias de otras neoplasias B esplénicas o linfoplasmocíticas, por ejemplo:

  • BRAF V600E —leucemia de células peludas—;
  • MYD88 L265P y mutaciones de CXCR4 —linfoma linfoplasmocítico—;
  • mutaciones de MAP2K1 —descritas en SBLPN/HCL-v—.
Algoritmo en tres tiempos. Sospecha: LEZM en sangre periférica o médula ósea con linfocitos de vellosidades cortas de distribución polar y células linfoides plasmocitoides. Qué hay que descartar, por estudio de FISH: IGH::BCL2 con t(14;18) del linfoma folicular, IGH::CCND1 con t(11;14) del linfoma de células del manto y rearreglos de MALT1 o BCL10 de algunos linfomas MALT; por genética molecular: BRAF V600E de la leucemia de células peludas, MYD88 L265P y mutaciones de CXCR4 del linfoma linfoplasmocítico y mutaciones de MAP2K1 descritas en SBLPN o HCL variante. Qué apoya el diagnóstico: del 7q y mutaciones de KLF2 en cerca de 21 por ciento y de NOTCH2 en cerca de 20 por ciento, poco habituales en varias neoplasias CD5 negativas. Cierre: el diagnóstico integra morfología, inmunofenotipo y genética.
Cuando el LEZM se estudia en sangre o médula ósea, buena parte del diagnóstico consiste en documentar ausencias: las fusiones y variantes que definen al linfoma folicular, al LCM, a los linfomas MALT, a la leucemia de células peludas, al linfoma linfoplasmocítico y al SBLPN. del(7q), KLF2 y NOTCH2 apoyan la sospecha, pero ningún hallazgo aislado establece el diagnóstico.

Pronóstico

El LEZM suele seguir un curso indolente, con una supervivencia mediana mayor de 10 años. Aun así, en 5–10% de los pacientes la enfermedad se transforma en un linfoma B de células grandes, casi siempre un DLBCL, y esa transformación se asocia con un pronóstico desfavorable.

No hay un sistema pronóstico único aceptado de forma universal. Las mutaciones de TP53, NOTCH2 y KLF2 se han relacionado con una peor evolución o con la necesidad de iniciar tratamiento más temprano.

Relevancia terapéutica

En pacientes asintomáticos puede ser adecuada una estrategia de vigilancia. Entre las opciones de primera línea están el rituximab en monoterapia y los esquemas de inmunoquimioterapia, según la situación clínica. En enfermedad recaída o refractaria hay estrategias dirigidas, entre ellas los inhibidores de BTK, y se investigan las terapias celulares, los anticuerpos biespecíficos y los conjugados anticuerpo-fármaco.

La elección del tratamiento debe apoyarse en las guías vigentes y en la valoración hematológica especializada.

Última actualización de la fuente: diciembre de 2025.

Referencias

  1. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Blood 1997;89(11):3909-3918.
  1. Arcaini L et al. Splenic marginal zone lymphoma: a prognostic model for clinical use. Blood 2006;107(12):4643-4649.
  1. Arcaini L et al. Splenic marginal zone lymphoma: from genetics to management. Blood 2016;127(17):2072-2081.
  1. Baseggio L et al. CD5 expression identifies a subset of splenic marginal zone lymphomas with higher lymphocytosis: a clinico-pathological, cytogenetic and molecular study of 24 cases. Haematologica 2010;95(4):604-612.
  1. Bonfiglio F et al. Genetic and phenotypic attributes of splenic marginal zone lymphoma. Blood 2022;139(5):732-747.
  1. Brito-Babapulle V et al. Translocation t(2;7)(p12;q21-22) with dysregulation of the CDK6 gene mapping to 7q21-22 in a non-Hodgkin's lymphoma with leukemia. Haematologica 2002;87(4):357-362.
  1. Clipson A et al. KLF2 mutation is the most frequent somatic change in splenic marginal zone lymphoma and identifies a subset with distinct genotype. Leukemia 2015;29(5):1177-1185.
  1. Florindez JA et al. Splenic marginal zone lymphoma: A US population-based survival analysis (1999-2016). Cancer 2020;126(21):4706-4716.
  1. Jaramillo Oquendo C et al. Systematic Review of Somatic Mutations in Splenic Marginal Zone Lymphoma. Sci Rep 2019;9(1):10444.
  1. Kalpadakis C et al. Validation of the simplified prognostic score for splenic marginal zone lymphoma of the Splenic Marginal Zone Lymphoma Working Group. Leuk Lymphoma 2014;55(11):2640-2642.
  1. Lossos IS. SOHO State of the Art Updates and Next Questions | Current and Emerging Novel Treatments for Marginal Zone Lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2025.
  1. Montalbán C et al. Risk stratification for Splenic Marginal Zone Lymphoma based on haemoglobin concentration, platelet count, high lactate dehydrogenase level and extrahilar lymphadenopathy: development and validation on 593 cases. Br J Haematol 2012;159(2):164-171.
  1. Montalban C et al. Simplification of risk stratification for splenic marginal zone lymphoma: a point-based score for practical use. Leuk Lymphoma 2014;55(4):929-931.
  1. Parry M et al. Genetics and Prognostication in Splenic Marginal Zone Lymphoma: Revelations from Deep Sequencing. Clin Cancer Res 2015;21(18):4174-4183.
  1. Piris MA et al. Splenic marginal zone lymphoma. Best Pract Res Clin Haematol 2017;30(1-2):56-64.
  1. Salido M et al. Cytogenetic aberrations and their prognostic value in a series of 330 splenic marginal zone B-cell lymphomas: a multicenter study of the Splenic B-Cell Lymphoma Group. Blood 2010;116(9):1479-1488.
  1. Smith SM. Marginal Zone Lymphoma: Treatment Update With a Focus on Systemic Approaches. Hematol Oncol 2025;43 Suppl 2(e70079).
  1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 11). Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/63 .
  1. Xing KH et al. Outcomes in splenic marginal zone lymphoma: analysis of 107 patients treated in British Columbia. Br J Haematol 2015;169(4):520-527.
  1. Zinzani PL. The many faces of marginal zone lymphoma. Hematology Am Soc Hematol. Educ. Program 2012;426-432.