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Linfoma de células del manto (LCM)

Aliases / nomenclatura: MCL · mantle cell lymphoma · linfoma de células del manto

El linfoma de células del manto (LCM) es una neoplasia de células B maduras que puede comportarse desde una forma relativamente indolente hasta una enfermedad clínicamente agresiva. Su alteración clásica es t(11;14)(q13;q32) / IGH::CCND1, que lleva a la sobreexpresión de ciclina D1 y se encuentra en más de 95% de los casos.

Panel diagnóstico

EstudioMuestra / anticoagulantePrioridad según la fuente
CitomorfologíaEDTAEsencial
InmunofenotipoEDTA o heparinaEsencial
Análisis cromosómicoHeparinaSegún contexto
FISHEDTA o heparinaEsencial
Genética molecularEDTASegún contexto

Clasificación

La clasificación de la OMS 2022 reconoce un espectro biológico que incluye:

  • neoplasia de células del manto in situ (ISMCN);
  • linfoma de células del manto clásico;
  • linfoma de células del manto leucémico no nodal (nnMCL).

La ISMCN casi siempre se descubre de manera incidental en ganglios. Las células B de la zona del manto sobreexpresan CCND1 por la fusión IGH::CCND1, pero sólo una minoría —menos de 10% en las series citadas— progresa a un LCM manifiesto.

El LCM clásico proviene de células parecidas a los linfocitos B maduros vírgenes. Casi siempre porta IGH::CCND1, por lo general expresa SOX11 y con frecuencia tiene mutaciones de ATM y TP53, ganancia 3q y pérdidas de 13q y 1p. En la clínica lo habitual es la linfadenopatía generalizada, con un curso menos favorable.

El LCM leucémico no nodal proviene de células con rasgos de memoria B y también suele portar IGH::CCND1, pero se manifiesta sobre todo en sangre periférica, médula ósea y bazo, con adenopatía escasa o ausente y, en muchos casos, un curso más indolente. Por lo regular expresa SOX11 de forma baja o nula y acumula menos alteraciones genéticas. Los casos SOX11 negativos corresponden a cerca de 14–32% del total (Cheah et al. 2016; Nadeu et al. 2020; WHO 2022).

Comparación de las tres formas del linfoma de células del manto. Una banda superior indica la alteración común IGH::CCND1, con sobreexpresión de ciclina D1 en más de 95% de los casos. La primera columna corresponde a la neoplasia de células del manto in situ, hallazgo incidental en ganglios que progresa a enfermedad manifiesta en menos de 10% de los casos. La segunda columna corresponde a la forma clásica, originada en células parecidas a linfocitos B maduros vírgenes, con expresión habitual de SOX11, mutaciones frecuentes de ATM y TP53, ganancia 3q, pérdidas de 13q y 1p, linfadenopatía generalizada y curso menos favorable. La tercera columna corresponde a la forma leucémica no nodal, originada en células con rasgos de memoria B, con SOX11 bajo o ausente, menos alteraciones genéticas, afectación de sangre periférica, médula ósea y bazo con poca o ninguna adenopatía y curso más indolente en muchos casos.
Formas del espectro del linfoma de células del manto según la OMS 2022, comparadas sobre los mismos ejes. Las tres comparten IGH::CCND1; SOX11 y el patrón de afectación son los rasgos que separan la forma clásica de la leucémica no nodal.

Diagnóstico

Citomorfología e histología

El estudio de sangre periférica y médula ósea permite identificar enfermedad circulante o infiltración medular y orienta qué estudios complementarios hacen falta.

Además de la morfología clásica, la OMS reconoce variantes clínicamente agresivas:

  • variante blastoide: células parecidas a linfoblastos, con núcleo redondo, cromatina dispersa, citoplasma escaso y tasa mitótica alta;
  • variante pleomórfica: células de mayor tamaño, con contornos nucleares irregulares y cromatina que puede recordar al DLBCL;
  • también se describen variantes de células pequeñas y de aspecto semejante al de la zona marginal.

Inmunofenotipo

El perfil característico es el de una neoplasia B madura CD5 positiva y por lo general CD23 negativa, rasgo que ayuda a diferenciarla de la LLC-B. La interpretación debe considerar la intensidad de cada marcador junto con el contexto morfológico y genético.

Perfil inmunofenotípico característico

AntígenoHallazgo característico
CD19+
CD20+
CD22+
CD23−
CD25−
FMC7+ (variable)
CD79b+
CD5+
sIg+
CD10−
CD11c−
CD103−
CD43+

(Béné et al. 2011).

Matriz de marcadores del linfoma de células del manto, agrupada en cuatro bloques. El bloque de estirpe B madura muestra CD19, CD20, CD22, CD79b e inmunoglobulina de superficie positivos. El bloque diferencial frente a la leucemia linfocítica crónica B muestra CD5 positivo y CD23 negativo, unidos por una llave que señala su valor para separar ambas entidades. El bloque de apoyo muestra CD43 positivo y FMC7 positivo variable. El bloque de negativos útiles para descartar otras entidades muestra CD10, CD11c, CD103 y CD25 negativos. Al pie se advierte que la interpretación debe considerar la intensidad de cada marcador junto con el contexto morfológico y genético.
Perfil de marcadores del linfoma de células del manto agrupado por su valor diagnóstico. La combinación de CD5 positivo con CD23 negativo es la que orienta la diferencia frente a la LLC-B.

Citogenética

La alteración característica es t(11;14)(q13;q32) / IGH::CCND1. Existen además variantes en las que CCND1 se rearregla con los loci de cadenas ligeras IGK o IGL. De manera excepcional, algunos casos con fenotipo de LCM muestran rearreglos de CCND2 o CCND3.

Otras alteraciones recurrentes descritas son:

  • translocaciones: t(11;14)/IGH::CCND1; variantes con IGK o IGL; en ocasiones rearreglos de MYC o BCL6;
  • ganancias: 3q, 7p, 8q, 11q, trisomía 12, 13q, 15q, 18q y tetraploidía;
  • pérdidas: 1p, 2q, 6q, 8p, 9p, 9q, 10p, 11q, 13q, 17p, 19p y Y.

FISH

El FISH confirma con rapidez IGH::CCND1 y es de especial ayuda cuando la morfología o el inmunofenotipo no son concluyentes. También permite estudiar alteraciones secundarias en regiones como ATM (11q22-q23), CDKN2A (9p21) y TP53 (17p13).

Las deleciones de TP53 y de CDKN2A se han asociado con pronóstico desfavorable, y cuando coexisten el efecto adverso puede ser mayor.

Genética molecular

La sobreexpresión de CCND1 se documenta con ensayos basados en RNA. El rearreglo IGH::CCND1 también puede buscarse en DNA, aunque la heterogeneidad de los puntos de ruptura limita la sensibilidad de la PCR convencional: la fuente señala que de esta manera sólo se detecta alrededor de 40% de los rearreglos.

La expresión de SOX11 ayuda a distinguir el LCM clásico —por lo general SOX11 positivo— de la variante leucémica no nodal, que con frecuencia es SOX11 negativa. El valor pronóstico de SOX11 por sí solo sigue en discusión.

Entre las alteraciones moleculares clínicamente relevantes destacan:

  • ATM: mutado en aproximadamente 40–75%;
  • CCND1: mutado en alrededor de 35%;
  • TP53;
  • NOTCH1/NOTCH2;
  • mutaciones del exón 58 de UBR5 en una fracción de los pacientes.

Los rearreglos de MYC y las mutaciones de TP53 se asocian con progresión y con fenotipos de alto riesgo.

Mapa genético del linfoma de células del manto en tres franjas. La franja superior muestra la alteración fundadora t(11;14)(q13;q32) con la fusión IGH::CCND1, presente en más de 95% de los casos, junto con las variantes que rearreglan CCND1 con los loci IGK o IGL y los casos excepcionales con CCND2 o CCND3; debajo se indican los métodos que la documentan: FISH, ensayos basados en RNA y PCR convencional, que detecta alrededor de 40% de los rearreglos. La franja intermedia reúne las alteraciones secundarias recurrentes, con ganancias de 3q, 7p, 8q, 11q, trisomía 12, 13q, 15q, 18q y tetraploidía, y pérdidas de 1p, 2q, 6q, 8p, 9p, 9q, 10p, 11q, 13q, 17p, 19p y Y, además de rearreglos ocasionales de MYC o BCL6. La franja inferior reúne las alteraciones de riesgo: TP53 en 17p13, con mayor peso de la mutación que de la deleción, CDKN2A en 9p21, NOTCH1 y NOTCH2, y rearreglos de MYC.
Arquitectura genética del linfoma de células del manto en tres planos: la alteración fundadora y los métodos que la documentan, las alteraciones secundarias recurrentes y las que marcan riesgo elevado.

Pronóstico

Los marcadores adversos de mayor peso son:

  • mutaciones y deleciones de TP53;
  • deleción de CDKN2A;
  • mutaciones de NOTCH1/2;
  • índice proliferativo Ki-67 elevado;
  • variantes blastoide o pleomórfica.

Las mutaciones de TP53 parecen pesar de manera especialmente desfavorable, incluso más que la deleción aislada. Estudios moleculares recientes han propuesto modelos de riesgo que combinan TP53 con características del microambiente tumoral.

Implicaciones terapéuticas

La elección del tratamiento depende de la edad, la condición clínica, el patrón de la enfermedad y los factores de riesgo biológico. Las alteraciones de TP53 y otros marcadores de alto riesgo pueden modificar la estrategia clínica y el peso que se dé a opciones innovadoras. Cada decisión debe apoyarse en las guías vigentes y en la valoración de un especialista.

Consideraciones sobre la muestra

Cuando predominan las adenopatías, conviene privilegiar el tejido ganglionar para histología e inmunohistoquímica. Si hay células neoplásicas en sangre periférica, es posible una caracterización amplia por citometría y estudios genéticos; la médula ósea sirve para estadificar y para documentar la infiltración.

Última actualización de la fuente: julio de 2026.

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