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Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)

Aliases / nomenclatura: DLBCL · diffuse large B-cell lymphoma · linfoma difuso de células B grandes

El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es el linfoma más frecuente en el adulto. Es una neoplasia B madura biológicamente heterogénea, así que el diagnóstico obliga a integrar histología, inmunofenotipo y estudios genéticos. Evaluar MYC, BCL2 y BCL6 es especialmente importante para descartar entidades de alto grado definidas por rearreglos.

Panel diagnóstico

EstudioMuestra / anticoagulantePrioridad en la fuente
CitomorfologíaEDTAEsencial
InmunofenotipoEDTA o heparinaEsencial
Análisis cromosómicoHeparinaSegún contexto
FISHEDTA o heparinaEsencial
Genética molecularEDTASegún contexto

Clasificación

La clasificación de la OMS 2022 ubica al DLBCL, NOS dentro de las neoplasias B maduras, en el grupo de los linfomas B de células grandes. Hay además otras entidades de células B grandes que se definen por el sitio anatómico, por un contexto inflamatorio crónico o por su asociación con virus, entre otros criterios.

En el DLBCL, NOS pueden encontrarse rearreglos de MYC, BCL2 o BCL6, y la combinación que se presente modifica la clasificación:

  1. cuando coexisten rearreglos de MYC y BCL2, el caso corresponde a DLBCL/HGBL con rearreglos de MYC y BCL2;
  2. cuando hay rearreglos de MYC y BCL6, la morfología define si el caso se clasifica como DLBCL, NOS o como HGBL, NOS (WHO 2022).

Subclasificación morfológica

El DLBCL, NOS puede adoptar variantes centroblástica, inmunoblástica, anaplásica y otras menos frecuentes. La centroblástica es la más común y corresponde a alrededor de 80% de los casos.

Célula de origen (COO)

Los perfiles de expresión génica distinguen dos subtipos principales:

  • GCB (germinal center B-cell-like);
  • ABC (activated B-cell-like).

Cerca de 10–15% de los casos no se puede asignar con claridad a ninguno de estos grupos. Definir la COO tiene relevancia biológica y pronóstica.

Fenotipo doble expresor

El término doble expresor se refiere a la coexpresión de las proteínas MYC y BCL2. Se asocia con mayor riesgo clínico, pero no es lo mismo que un linfoma “double-hit”: para hablar de este último hay que documentar rearreglos genéticos, no basta la expresión proteica.

Firmas de expresión de alto grado

Se han descrito firmas de expresión como DHITsig y perfiles llamados molecular high-grade, sobre todo dentro del grupo GCB. Estas firmas reproducen parte de la biología de los linfomas genéticamente de alto grado, incluso cuando no está presente la combinación de rearreglos MYC/BCL2.

Subclasificación molecular

El DLBCL puede agruparse en clústeres genéticos reproducibles a partir de combinaciones de mutaciones, alteraciones del número de copias y rearreglos. Varios grupos han propuesto sistemas que coinciden sólo en parte (Chapuy et al. 2018; Schmitz et al. 2018; Wright et al. 2020; Lacy et al. 2020). En 2025, Chapuy et al. validaron la clasificación C1–C5 en una cohorte independiente y desarrollaron el clasificador molecular DLBclass.

Por ahora, estas subclasificaciones deben interpretarse dentro de la práctica clínica y de las clasificaciones formales vigentes.

Composición jerárquica en dos zonas. Arriba, el DLBCL, NOS dentro de los linfomas B de células grandes de la OMS 2022 y las dos combinaciones de rearreglos que cambian la entidad: MYC con BCL2 da DLBCL/HGBL con rearreglos de MYC y BCL2, y MYC con BCL6 deja que la morfología decida entre DLBCL, NOS y HGBL, NOS. Abajo, cuatro ejes que sólo subclasifican: morfología con la variante centroblástica en cerca de 80% de los casos, célula de origen GCB y ABC con 10 a 15% no asignable, fenotipo doble expresor por coexpresión de proteínas MYC y BCL2 que no equivale a double-hit, y perfil molecular con firmas DHITsig y molecular high-grade y los clústeres validados por DLBclass.
Arquitectura diagnóstica del DLBCL. Sólo la combinación de rearreglos cambia la entidad: MYC con BCL2 la reclasifica y MYC con BCL6 deja la decisión a la morfología. Los otros cuatro ejes describen al caso sin cambiar su nombre formal. La coexpresión de las proteínas MYC y BCL2 define un fenotipo doble expresor de mayor riesgo, que no debe confundirse con un linfoma double-hit: para hablar de éste hay que documentar rearreglos genéticos.

Métodos diagnósticos y su utilidad

Citomorfología e histología

La histología del tejido afectado es la base del diagnóstico. La citomorfología de sangre y médula ósea ayuda a valorar la infiltración, aunque en el DLBCL rara vez circulan células neoplásicas.

Inmunofenotipo

Las células neoplásicas suelen expresar CD45 y marcadores pan-B como CD19, CD20, CD22, CD79a y PAX5, aunque alguno de ellos puede faltar. La mayoría expresa inmunoglobulina de membrana y/o citoplasmática, con mayor frecuencia IgM.

Hallazgos reportados en el DLBCL, NOS:

  • CD10: 30–50%;
  • CD138: habitualmente negativo;
  • CD30: 10–20%, con mayor frecuencia en DLBCL EBV positivo;
  • CD5: 5–10%, con una asociación particular con los casos de novo.

Como la enfermedad rara vez circula de manera significativa, la inmunohistoquímica en la biopsia ganglionar o de tejido suele ser el método principal para caracterizar el fenotipo.

Matriz de marcadores del DLBCL, NOS en tres bloques. Bloque de expresión habitual con CD45 y los marcadores pan-B CD19, CD20, CD22, CD79a y PAX5, con la salvedad de que alguno puede faltar. Bloque de inmunoglobulina de membrana o citoplasmática, con mayor frecuencia IgM. Bloque de marcadores presentes en una fracción de los casos: CD10 en 30 a 50%, CD30 en 10 a 20% y más frecuente en casos EBV positivo, CD5 en 5 a 10% con asociación a casos de novo, y CD138 habitualmente negativo. Nota final: la inmunohistoquímica en biopsia de tejido es el método principal de caracterización.
Inmunofenotipo del DLBCL, NOS reagrupado por función. Los marcadores pan-B confirman la estirpe, aunque alguno puede faltar; sólo CD10, CD30 y CD5 aparecen en una fracción de los casos y cada uno arrastra una lectura clínica propia. Como la enfermedad rara vez circula, la caracterización se hace sobre todo por inmunohistoquímica en la biopsia ganglionar o de tejido.

Citogenética

La mayoría de los DLBCL tiene alteraciones cromosómicas y, en muchas series, éstas forman parte de un cariotipo complejo. Entre los mecanismos genéticos relevantes destacan las alteraciones de:

  • BCL6 (3q27);
  • BCL2 (18q21);
  • MYC (8q24).

Los rearreglos de MYC pueden aparecer tanto en GCB como en ABC. Los de BCL6 son más frecuentes en ABC, mientras que los de BCL2 predominan claramente en GCB (WHO 2022).

FISH

El FISH es esencial para documentar los rearreglos de interés diagnóstico y, sobre todo, para descartar DLBCL/HGBL con rearreglos de MYC y BCL2.

El panel que describe la fuente incluye:

  • IGH::BCL2;
  • rearreglo de MYC mediante sonda independiente del gen pareja;
  • BCL6;
  • del(13q14)/DLEU;
  • del(17p13)/TP53.

Según el cariotipo pueden agregarse sondas dirigidas, por ejemplo para del(6q21-q23), del(11q22)/ATM o trisomía 12. Cuando las alteraciones son complejas, el pintado cromosómico o el FISH multicolor pueden complementar el análisis en metafase.

Mapa en tres franjas. Panel fijo de FISH con cinco sondas: IGH::BCL2 en el locus BCL2 18q21 con predominio en GCB, rearreglo de MYC en 8q24 con sonda independiente del gen pareja y presencia en GCB y ABC, BCL6 en 3q27 más frecuente en ABC, del(13q14) DLEU y del(17p13) TP53 sin subtipo asignado. Franja de sondas que se agregan según el cariotipo: del(6q21-q23), del(11q22) ATM y trisomía 12. Franja final con pintado cromosómico y FISH multicolor para alteraciones complejas. El objetivo destacado del panel es descartar DLBCL/HGBL con rearreglos de MYC y BCL2.
Panel de FISH del DLBCL y su lectura citogenética. Las cinco sondas fijas responden preguntas distintas, pero el objetivo que ordena el panel es descartar un DLBCL/HGBL con rearreglos de MYC y BCL2. Los rearreglos de BCL2 predominan en GCB y los de BCL6 en ABC, mientras que los de MYC aparecen en ambos subtipos. Las sondas de la segunda franja sólo se agregan cuando el cariotipo lo sugiere. El esquema es tipográfico y no representa señales de FISH reales.

Genética molecular

Interpretar los resultados moleculares del DLBCL es complejo, porque tanto la frecuencia de las mutaciones como su efecto pronóstico dependen del contexto genético y de la cohorte estudiada.

La fuente destaca un panel de genes con interés pronóstico: BCL2, CD79B, FOXO1, KLHL6, MYD88, NOTCH1, SGK1, SOCS1, STAT3, STAT6 y TP53.

Alteraciones asociadas con el subtipo ABC

Las mutaciones de MYD88 y CD79B se asocian fuertemente con el subtipo ABC. Alrededor de 35% de los casos ABC tiene MYD88 mutado y 20–25% CD79B; MYD88 L265P es especialmente característica de este subtipo. Varios estudios han vinculado MYD88, CD79B y TP53 con una evolución desfavorable, aunque ese valor debe interpretarse dentro de firmas moleculares más amplias.

Alteraciones asociadas con el subtipo GCB

Las translocaciones y las mutaciones de BCL2 se asocian fuertemente con GCB. Algunos clústeres con alteraciones de BCL2 y mutaciones de EZH2 tienen un comportamiento biológico particular y, en ciertas clasificaciones moleculares, un pronóstico relativamente favorable.

TP53 y otros genes

Las mutaciones de TP53 se detectan en cerca de 20–25% de los pacientes y son un factor pronóstico adverso en múltiples series. También se han descrito asociaciones desfavorables para las mutaciones de NOTCH1, KLHL6 y FOXO1.

La evidencia sobre SGK1 es contradictoria: algunos estudios la ligan a un peor pronóstico y otros a una mejor evolución. Su significado parece depender del contexto molecular, incluidas las co-mutaciones de SOCS1 o TET2. En algunas series, las alteraciones de la vía JAK-STAT —entre ellas SOCS1, STAT3 y STAT6— se han asociado con perfiles de mejor pronóstico.

Mapa molecular en dos capas. Capa de orientación por subtipo, sin color: en ABC, MYD88 mutado en cerca de 35% de los casos con la variante L265P como característica y CD79B en 20 a 25%; en GCB, translocaciones y mutaciones de BCL2 y clústeres con EZH2 de pronóstico relativamente favorable en ciertas clasificaciones. Capa de dirección del efecto en tres bandas: desfavorable con TP53 en 20 a 25%, NOTCH1, KLHL6 y FOXO1; dependiente del contexto con SGK1 y sus dos direcciones contradictorias según co-mutaciones de SOCS1 o TET2; favorable con la vía JAK-STAT, SOCS1, STAT3 y STAT6. Encabeza la advertencia de que frecuencia y efecto dependen de la cohorte.
Los once genes del panel pronóstico del DLBCL, reagrupados por lo que aportan. Arriba, los que orientan hacia ABC o hacia GCB; abajo, los que se han asociado con peor o con mejor evolución. SGK1 se queda deliberadamente sin dirección: la evidencia es contradictoria y su significado parece depender de las co-mutaciones de SOCS1 o TET2. Tanto la frecuencia de las mutaciones como su efecto pronóstico dependen del contexto genético y de la cohorte estudiada.

Pronóstico

Influencia de la célula de origen y del perfil de expresión génica

La clasificación por COO tiene valor pronóstico y predictivo. En las series que cita la fuente, el subtipo GCB alcanzó una supervivencia a cinco años cercana a 80%, frente a alrededor de 50% en ABC, aunque estas cifras dependen de la cohorte y del tratamiento recibido.

La coexpresión de MYC y BCL2 —el fenotipo doble expresor— se asocia con una peor evolución. Además, se han descrito firmas de expresión de “double-hit” y perfiles “molecular high-grade” que aportan valor pronóstico adicional.

Índices clínicos de riesgo

El International Prognostic Index (IPI) integra edad, lactato deshidrogenasa, estadio avanzado y afectación extranodal. Entre sus adaptaciones están el R-IPI y el NCCN-IPI, que afinan el peso de la edad, la LDH, el estado funcional y la localización extranodal.

La fuente señala que, al comparar los tres sistemas, el NCCN-IPI discriminó mejor. La tendencia actual es combinar estos puntajes clínicos con información molecular y multiómica.

Composición de dos ejes que convergen. Eje biológico con la supervivencia a cinco años de cerca de 80% en el subtipo GCB frente a alrededor de 50% en ABC, con la salvedad de que dependen de la cohorte y del tratamiento, más el fenotipo doble expresor por coexpresión de MYC y BCL2 asociado con peor evolución y las firmas de double-hit y molecular high-grade como valor adicional. Eje clínico con el IPI y sus variables de edad, lactato deshidrogenasa, estadio avanzado y afectación extranodal, y sus adaptaciones R-IPI y NCCN-IPI, señalando que el NCCN-IPI discriminó mejor. Franja final: la tendencia es combinar los puntajes clínicos con información molecular y multiómica.
Las dos fuentes de información pronóstica del DLBCL. La biología separa GCB de ABC con una supervivencia a cinco años cercana a 80% frente a 50%, cifras que dependen de la cohorte y del tratamiento recibido, y suma el fenotipo doble expresor y las firmas de alto grado. Los índices clínicos aportan un eje distinto y, al compararlos, el NCCN-IPI discriminó mejor. La tendencia actual es combinar ambos con información molecular y multiómica.

Relevancia terapéutica

El tratamiento depende de la edad, el IPI, la condición funcional, la biología tumoral y la línea en la que se encuentre el paciente. La fuente menciona esquemas de primera línea con R-CHOP o R-CHP más polatuzumab vedotina y, en recaída o refractariedad, estrategias como las células CAR-T y los anticuerpos biespecíficos.

Esta sección describe biomarcadores y contexto general; la elección del tratamiento debe apoyarse en las guías vigentes y en la valoración especializada.

Enfermedad medible residual (MRD)

La respuesta al tratamiento del DLBCL se evalúa de forma estándar con estudios de imagen como el PET-CT. Sin embargo, la imagen no mide la enfermedad en el plano molecular.

La fuente describe ensayos de MRD en sangre periférica basados en variantes tumorales en fase (in-phase variants), es decir, variantes de un solo nucleótido cercanas entre sí que coexisten en la misma molécula de DNA. Al analizar combinaciones de estas variantes, en estudios recientes se han alcanzado sensibilidades cercanas a 10⁻⁶ (Kurtz et al. 2021; Krupka et al. 2026).

Las primeras series sugieren que este enfoque podría detectar la enfermedad molecular antes, o con mayor sensibilidad, que la imagen convencional, y permitir un seguimiento seriado sin exponer al paciente repetidamente a radiación. Su paso a la práctica clínica debe apoyarse en la validación analítica y en las guías vigentes.

Última actualización de la fuente: julio de 2026.

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