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Leucemia neutrofílica crónica (CNL)

Aliases / nomenclatura: CNL · chronic neutrophilic leukemia

La leucemia neutrofílica crónica (CNL) es una neoplasia mieloproliferativa poco frecuente y BCR::ABL1 negativa. Cursa con neutrofilia persistente, médula ósea hipercelular con predominio granulocítico y, con frecuencia, hepatoesplenomegalia. En la mayoría de los casos la alteración molecular definitoria es una mutación activadora de CSF3R, en particular CSF3R p.T618I.

Panel diagnóstico

EstudioMuestra / anticoagulantePrioridad en la fuente
CitomorfologíaEDTAEsencial
InmunofenotipoEDTA o heparinaSegún contexto
Análisis cromosómicoHeparinaEsencial
FISHEDTA o heparinaSegún contexto
Genética molecularEDTAEsencial

Clasificación y criterios diagnósticos

La CNL hay que distinguirla de la neutrofilia reactiva, de la leucemia mieloide crónica (LMC), de otras neoplasias mieloproliferativas y de las entidades MDS/MPN. A diferencia de la LMC, predominan las formas granulocíticas maduras y no se detecta BCR::ABL1.

La OMS 2022 establece los siguientes criterios:

Sangre periférica

  • leucocitos ≥25 × 10⁹/L;
  • neutrófilos segmentados y en banda ≥80% de los leucocitos;
  • precursores neutrofílicos —promielocitos, mielocitos y metamielocitos— <10%;
  • blastos poco frecuentes;
  • monocitos <10% de los leucocitos y sin monocitosis absoluta que cumpla criterios de CMML;
  • ausencia de disgranulopoyesis significativa.

Médula ósea

  • hipercelularidad;
  • aumento porcentual y absoluto de los granulocitos neutrófilos;
  • maduración neutrofílica conservada;
  • blastos <5% de las células nucleadas.

Exclusiones diagnósticas

No deben cumplirse criterios para:

  • LMC BCR::ABL1 positiva;
  • policitemia vera;
  • trombocitemia esencial;
  • mielofibrosis primaria;
  • neoplasias mieloides con rearreglos definitorios de PDGFRA, PDGFRB o FGFR1;
  • neoplasias con fusión PCM1::JAK2.

Evidencia de clonalidad

Se requiere una mutación CSF3R p.T618I u otra mutación de CSF3R; cuando no está presente, hacen falta neutrofilia persistente durante al menos tres meses, esplenomegalia, ausencia de una causa reactiva y documentación de clonalidad mieloide por métodos citogenéticos o moleculares cuando sea necesario.

Si coexiste una neoplasia de células plasmáticas, hay que documentar que la proliferación mieloide es clonal, porque las gammapatías pueden acompañarse de reacciones leucemoides neutrofílicas.

Algoritmo con los criterios de la OMS 2022 para leucemia neutrofílica crónica. En sangre periférica: leucocitos mayores o iguales a 25 por 10 a la nueve por litro, neutrófilos segmentados y en banda de 80% o más, precursores neutrofílicos menores de 10%, blastos poco frecuentes, monocitos menores de 10% sin criterios de leucemia mielomonocítica crónica y ausencia de disgranulopoyesis significativa. En médula ósea: hipercelularidad, aumento de granulocitos neutrófilos, maduración conservada y blastos menores de 5%. Se excluyen leucemia mieloide crónica BCR::ABL1 positiva, policitemia vera, trombocitemia esencial, mielofibrosis primaria, neoplasias con rearreglos de PDGFRA, PDGFRB o FGFR1 y neoplasias con fusión PCM1::JAK2. La clonalidad se documenta con mutación de CSF3R p.T618I u otra mutación de CSF3R o, en su ausencia, con neutrofilia de al menos tres meses, esplenomegalia, ausencia de causa reactiva y clonalidad mieloide demostrada.
Criterios diagnósticos de la OMS 2022 para la leucemia neutrofílica crónica, organizados en lo que debe cumplirse, lo que debe descartarse y los dos caminos para documentar la clonalidad. Cuando no hay mutación de CSF3R, los cuatro requisitos de la ruta alterna deben cumplirse todos. Si coexiste una neoplasia de células plasmáticas es indispensable demostrar que la proliferación mieloide es clonal.

Métodos diagnósticos y su utilidad

Citomorfología

Los criterios morfológicos son indispensables, aunque no son exclusivos de la CNL. Tanto la sangre periférica como la médula ósea muestran predominio de granulopoyesis neutrofílica madura.

Los neutrófilos pueden mostrar granulación tóxica y cuerpos de Döhle, aunque también pueden verse morfológicamente normales. En general, estos cambios reactivos son más llamativos en las reacciones leucemoides asociadas con neoplasias plasmocitarias que en la CNL. La displasia granulocítica significativa no es característica de la CNL.

Al momento del diagnóstico, la morfología eritrocitaria y plaquetaria suele estar relativamente conservada.

Inmunofenotipo

El inmunofenotipo por sí solo no define la CNL. Se usa como complemento para valorar poblaciones anormales, cuantificar blastos o descartar otros procesos hematológicos cuando la presentación lo requiere.

Citogenética

Al diagnóstico, las alteraciones citogenéticas son variables y menos frecuentes que en otras neoplasias mieloides; aparecen con mayor frecuencia durante la evolución, como parte de la progresión clonal.

Una revisión histórica reportó cariotipos anormales en 37% de los casos, mientras que una cohorte más reciente los encontró en 4.8%, diferencia que refleja la heterogeneidad de las series y de los criterios diagnósticos (Reilly 2002; Carreno-Tarragona et al. 2023).

Entre las alteraciones descritas están:

  • trisomía 8;
  • trisomía 21;
  • del(11q);
  • del(20q);
  • del(7q);
  • pérdida del cromosoma 17;
  • tetraploidía 21;
  • trisomías 7, 8 o 9;
  • t(1;20);
  • pérdidas de Y, 6 o 15;
  • add(5p);
  • monosomía 2.

FISH

FISH permite confirmar o descartar rápidamente un rearreglo BCR::ABL1, paso esencial en el diagnóstico diferencial con la LMC.

Genética molecular

El perfil mutacional de la CNL se traslapa con el de la CMML, MDS/MPN-N y MDS/MPN-NOS. La diferencia más importante es la frecuencia de las mutaciones de CSF3R, presentes en más de 60% de los casos de CNL y mucho menos frecuentes en MDS/MPN-N.

La mayoría de los casos tiene varias mutaciones somáticas. Son frecuentes las alteraciones asociadas con hematopoyesis clonal, entre ellas:

  • ASXL1: aproximadamente 70–80%;
  • TET2: 10–20%;
  • DNMT3A: 5–20%.

También pueden encontrarse mutaciones en:

  • señalización proliferativa: CSF3R, CBL, JAK2, NRAS, PTPN11;
  • splicing: SRSF2, U2AF1, U2AF2, SF3B1, ZRSR2;
  • factores de transcripción: CUX1, GATA2, RUNX1;
  • metabolismo: ETNK1;
  • regulación epigenética: SETBP1, EZH2;
  • cohesión cromosómica: STAG2.

Aunque estas mutaciones ayudan a documentar la clonalidad y a caracterizar la enfermedad, la morfología sigue siendo indispensable para distinguir la CNL de otras neoplasias mieloides con perfiles moleculares que se traslapan en parte.

Una VAF elevada de CSF3R T618I y la aparición de mutaciones de NRAS se han relacionado con la transformación leucémica (Elbaz Younes et al. 2025).

Mapa molecular de la leucemia neutrofílica crónica en tres estratos. Arriba, CSF3R como alteración definitoria presente en más de 60% de los casos y mucho menos frecuente en la neoplasia mielodisplásica-mieloproliferativa con neutrofilia. En el centro, alteraciones de hematopoyesis clonal con sus frecuencias: ASXL1 de 70 a 80%, TET2 de 10 a 20% y DNMT3A de 5 a 20%. Abajo, seis agrupaciones funcionales: señalización proliferativa con CSF3R, CBL, JAK2, NRAS y PTPN11; splicing con SRSF2, U2AF1, U2AF2, SF3B1 y ZRSR2; factores de transcripción con CUX1, GATA2 y RUNX1; metabolismo con ETNK1; regulación epigenética con SETBP1 y EZH2; y cohesión cromosómica con STAG2.
Perfil molecular de la leucemia neutrofílica crónica. La mutación de CSF3R, presente en más de 60% de los casos, es la alteración definitoria y el rasgo que más ayuda a separarla de entidades con perfil parecido; ASXL1 encabeza las alteraciones de hematopoyesis clonal. Como el perfil se traslapa con el de la leucemia mielomonocítica crónica y las neoplasias mielodisplásicas-mieloproliferativas, la morfología sigue siendo indispensable.

Pronóstico

La evolución clínica es heterogénea, con supervivencias reportadas que van de meses a más de 20 años. En muchos pacientes la neutrofilia progresa y después aparecen anemia y trombocitopenia; cuando se desarrolla pancitopenia, el pronóstico suele ser peor. La aparición de cambios mielodisplásicos puede anticipar la transformación a LMA.

La mutación de ASXL1 se ha asociado con pronóstico desfavorable (Elliott et al. 2015; WHO 2022). En cambio, algunos pacientes con mutaciones germinales de CSF3R parecen evolucionar mejor que quienes tienen mutaciones somáticas.

Algunas series relacionan NRAS, GATA2 y DNMT3A con menor supervivencia global, mientras que CBL se ha asociado con una evolución más favorable (Zhang et al. 2019; Elbaz Younes et al. 2025).

La fuente incluye un sistema de puntuación que considera:

FactorPuntos
Plaquetas <160 × 10⁹/L2
Leucocitos >60 × 10⁹/L1
Mutación de ASXL11
Figura pronóstica de la leucemia neutrofílica crónica en tres planos. A la izquierda, un sistema de puntuación con plaquetas menores de 160 por 10 a la nueve por litro, 2 puntos; leucocitos mayores de 60 por 10 a la nueve por litro, 1 punto; y mutación de ASXL1, 1 punto, con la aclaración de que la fuente no define bandas de riesgo. A la derecha, un eje que sitúa CBL y las mutaciones germinales de CSF3R del lado de evolución más favorable y ASXL1, NRAS, GATA2 y DNMT3A del lado menos favorable. Abajo, la secuencia evolutiva de neutrofilia progresiva a anemia y trombocitopenia, luego pancitopenia y finalmente cambios mielodisplásicos que pueden anticipar la transformación a leucemia mieloide aguda.
Elementos pronósticos de la leucemia neutrofílica crónica. El puntaje reúne plaquetas, leucocitos y estado de ASXL1, pero la fuente no define bandas de riesgo a partir de la suma. Entre los marcadores moleculares, CBL y las mutaciones germinales de CSF3R apuntan a mejor evolución, mientras que ASXL1, NRAS, GATA2 y DNMT3A se asocian con peor supervivencia; la aparición de pancitopenia y de cambios mielodisplásicos anuncia el deterioro.

Relevancia terapéutica

Como la CNL es muy poco frecuente, no hay un tratamiento estándar único. El trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas sigue siendo la única estrategia establecida con potencial curativo en pacientes elegibles. Investigar terapias dirigidas y modificadoras de la enfermedad continúa siendo una necesidad importante (Szuber et al. 2024).

Las alteraciones de CSF3R tienen además relevancia biológica y un posible valor terapéutico, por lo que su caracterización molecular es especialmente importante.

Última actualización de la fuente: julio de 2026.

Referencias

  1. Carreno-Tarragona G et al. CNL and aCML should be considered as a single entity based on molecular profiles and outcomes. Blood Adv 2023;7(9):1672-1681.
  1. Druhan LJ et al. Chronic neutrophilic leukemia in a child with a CSF3R T618I germ line mutation. Blood 2016;128(16):2097-2099.
  1. Duployez N et al. Inherited transmission of the CSF3R T618I mutational hotspot in familial chronic neutrophilic leukemia. Blood 2019;134(26):2414-2416.
  1. Elbaz Younes I et al. Chronic Neutrophilic Leukemia: Advances in Diagnosis, Genetic Insights, and Management Strategies. Cancers (Basel) 2025;17(2):227.
  1. Elliott MA et al. ASXL1 mutations are frequent and prognostically detrimental in CSF3R-mutated chronic neutrophilic leukemia. Am J Hematol 2015;90(7):653-656.
  1. Kojima K et al. Familial occurrence of chronic neutrophilic leukaemia. British Journal of Haematology 1999;105(2):428-430.
  1. Maxson JE et al. Oncogenic CSF3R mutations in chronic neutrophilic leukemia and atypical CML. N Engl J Med 2013;368(19):1781-1790.
  1. Reilly JT. Chronic neutrophilic leukaemia: a distinct clinical entity? Br J Haematol 2002;116(1):10-18.
  1. Szuber N et al. Chronic neutrophilic leukemia and atypical chronic myeloid leukemia: 2024 update on diagnosis, genetics, risk stratification, and management. Am J Hematol 2024;99(7):1360-1387.
  1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 11). Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/63 .
  1. Yang L et al. A novel KMT2A::DCP1B rearrangement in chronic neutrophilic leukemia. Int J Lab Hematol 2024;46(1):165-168.
  1. Zhang H et al. Genomic landscape of neutrophilic leukemias of ambiguous diagnosis. Blood 2019;134(11):867-879.