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Leucemia mielomonocítica crónica (CMML)

Aliases / nomenclatura: CMML · LMMC · chronic myelomonocytic leukemia

La leucemia mielomonocítica crónica (CMML/LMMC) es una neoplasia mieloide clonal que reúne de manera simultánea rasgos mielodisplásicos y mieloproliferativos. Su dato hematológico central es la monocitosis persistente en sangre periférica, acompañada de hallazgos morfológicos y/o de evidencia clonal que permiten separarla de una monocitosis reactiva.

Panel diagnóstico

EstudioMuestra / anticoagulantePrioridad en la fuente
CitomorfologíaEDTAEsencial
InmunofenotipoEDTA o heparinaSegún contexto / útil en diferencial
Análisis cromosómicoHeparinaEsencial
FISHEDTA o heparinaSegún contexto
Genética molecularEDTAEsencial

Clasificación y criterios diagnósticos

La OMS 2022 clasifica a la CMML entre las neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas (MDS/MPN).

Según el recuento leucocitario se distinguen:

  • CMML mielodisplásica (MD-CMML): leucocitos <13 × 10⁹/L;
  • CMML mieloproliferativa (MP-CMML): leucocitos ≥13 × 10⁹/L.

Criterios requeridos por la OMS 2022

  1. Monocitosis persistente en sangre periférica:
  • absoluta ≥0.5 × 10⁹/L;
  • relativa ≥10% de los leucocitos.
  1. Blastos, incluidos los promonocitos, <20% en sangre periférica y médula ósea.
  2. Que no se cumplan los criterios de LMC ni de otra MPN.
  3. Que no se cumplan los criterios de una neoplasia mieloide/linfoide con eosinofilia y rearreglo genético definitorio, por ejemplo de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 o JAK2.

Criterios adicionales

  • displasia en una o más líneas hematopoyéticas;
  • una alteración citogenética o molecular clonal adquirida;
  • distribución anormal de las subpoblaciones monocíticas por citometría de flujo.

Con monocitos ≥1 × 10⁹/L se necesita al menos un criterio adicional. Cuando la monocitosis absoluta es <1 × 10⁹/L, hay que documentar tanto displasia como evidencia clonal, conforme a los criterios de la fuente.

CMML-1 y CMML-2

Según el porcentaje combinado de blastos y promonocitos:

  • CMML-1: <5% en sangre periférica y <10% en médula ósea;
  • CMML-2: 5–19% en sangre periférica y 10–19% en médula ósea.
Algoritmo descendente de los criterios de la OMS 2022 para CMML, entidad clasificada entre las neoplasias mielodisplásicas y mieloproliferativas. Requisitos: monocitosis persistente en sangre periférica con al menos 0.5 por 10 a la nueve por litro y al menos 10% de los leucocitos, y blastos incluidos promonocitos por debajo de 20% en sangre periférica y médula ósea. Exclusiones: que no se cumplan criterios de leucemia mieloide crónica ni de otra neoplasia mieloproliferativa, y que no se cumplan criterios de neoplasia mieloide o linfoide con eosinofilia y rearreglo de PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 o JAK2. Bifurcación: con monocitos de al menos 1 por 10 a la nueve por litro basta un criterio adicional; por debajo de ese valor se exigen displasia y evidencia clonal. Los tres criterios adicionales son displasia, alteración clonal citogenética o molecular y distribución anormal de subpoblaciones monocíticas. Subclasificación final por leucocitos en MD-CMML y MP-CMML y por blastos en CMML-1 y CMML-2.
Los criterios de la OMS 2022 para CMML, ordenados como se toman. Dos de los cuatro requisitos son exclusiones, no hallazgos: hay que descartar la LMC y otras neoplasias mieloproliferativas, y las neoplasias con eosinofilia y rearreglo definitorio. La exigencia de criterios adicionales cambia según el valor absoluto de monocitos: por arriba de 1 × 10⁹/L basta uno, por debajo se necesitan displasia y evidencia clonal al mismo tiempo.

Métodos diagnósticos y su utilidad

Citomorfología

La monocitosis suele situarse entre 2 y 5 × 10⁹/L, aunque puede alcanzar valores mucho más altos. Los casos de MP-CMML pueden mostrar abundantes precursores mieloides circulantes y llegar a parecerse morfológicamente a una LMC.

En sangre periférica pueden observarse:

  • promonocitos y monocitos inmaduros;
  • promielocitos, mielocitos y metamielocitos, sobre todo en MP-CMML;
  • disgranulopoyesis;
  • plaquetas grandes;
  • eritroblastos circulantes.

La médula ósea suele ser hipercelular, con predominio mielomonocítico y disminución relativa de los precursores eritroides. La disgranulopoyesis puede apreciarse mejor en médula, sobre todo en MD-CMML. La desviación a la izquierda es frecuente.

Las tinciones citoquímicas para mieloperoxidasa y, sobre todo, para esterasa inespecífica pueden ayudar a reconocer el componente monocítico, aunque el recuento diferencial de sangre periférica sigue siendo determinante.

Inmunofenotipo y distribución de monocitos

La citometría de flujo puede ayudar a diferenciar la CMML de una monocitosis reactiva. Un hallazgo muy utilizado es la expansión de monocitos clásicos MO1 (CD14+, CD16−).

En las series citadas, una proporción de MO1 ≥94% en sangre periférica alcanzó sensibilidad y especificidad mayores de 90% para distinguir la CMML de una monocitosis reactiva (Selimoglu-Buet et al. 2015; Wagner-Ballon et al. 2023; WHO 2022).

Este patrón también puede ayudar a separar la CMML del MDS y de otras neoplasias MDS/MPN.

Los blastos mieloides CD34+ pueden mostrar expresión aberrante, por ejemplo:

  • aumento de CD13, CD34, CD117 y CD123;
  • disminución de CD38;
  • expresión aberrante de CD2, CD5, CD7, CD19 o CD56;
  • expresión asincrónica de marcadores mielomonocíticos maduros como CD15 y CD64.
Matriz de dos zonas. Zona dominante: los monocitos clásicos MO1 se definen como CD14 positivo y CD16 negativo, y una proporción de MO1 igual o mayor a 94% en sangre periférica alcanzó sensibilidad y especificidad mayores de 90% para distinguir la leucemia mielomonocítica crónica de una monocitosis reactiva, según Selimoglu-Buet 2015, Wagner-Ballon 2023 y la clasificación de la OMS 2022; el patrón también ayuda a separarla del MDS y de otras neoplasias mielodisplásicas mieloproliferativas. Zona secundaria, rotulada como hallazgos de apoyo: en blastos mieloides CD34 positivos puede haber aumento de CD13, CD34, CD117 y CD123, disminución de CD38, expresión aberrante de CD2, CD5, CD7, CD19 o CD56 y expresión asincrónica de CD15 y CD64.
La citometría aporta a la CMML un dato que sí discrimina y varios que sólo acompañan. Una proporción de monocitos clásicos MO1, CD14 positivos y CD16 negativos, igual o mayor a 94% en sangre periférica alcanzó sensibilidad y especificidad superiores a 90% frente a una monocitosis reactiva. Las expresiones aberrantes en blastos CD34 positivos apoyan el diagnóstico, pero la fuente no les atribuye capacidad de separar la CMML de una monocitosis reactiva.

Citogenética

El cariotipo debe formar parte del estudio. Cerca de 70% de los pacientes tiene cariotipo normal; las alteraciones clonales se detectan en alrededor de 23–34% y son más frecuentes en la CMML-2.

Las alteraciones recurrentes incluyen:

  • trisomía 8;
  • monosomía 7 o del(7q);
  • pérdida del cromosoma Y;
  • trisomía 21.

Ninguna de estas alteraciones es específica de la CMML, pero sí son relevantes, porque forman parte de varios modelos pronósticos.

FISH

FISH puede complementar el cariotipo cuando se busca una alteración específica y detectar cambios crípticos, como deleciones que abarcan TET2, NF1 o ETV6. También sirve para dar seguimiento a una alteración ya conocida, aunque no sustituye un estudio citogenético completo.

Genética molecular

Más de 90% de los pacientes con CMML tiene al menos una mutación somática. El perfil suele combinar alteraciones epigenéticas, de splicing y de señalización.

Mutaciones frecuentes en CMML

Frecuencia aproximadaGenes
>40%ASXL1, TET2, SRSF2
5–15%EZH2, BCOR, DNMT3A, IDH2, JAK2 V617F, CBL, NRAS, KRAS, PTPN11, SF3B1, U2AF1, RUNX1, SETBP1
<5%IDH1, NF1, FLT3, NPM1, ZRSR2

(Itzykson et al. 2018; Patnaik & Tefferi 2024).

Al diagnóstico es común encontrar mutaciones de ASXL1, SRSF2 y TET2 en combinación. Para estimar el pronóstico, los modelos moleculares como CPSS-Mol utilizan ASXL1, NRAS, RUNX1 y SETBP1.

Una serie reciente señala que tener dos o más mutaciones de TET2 puede asociarse con ventaja en la supervivencia en los dos subtipos de CMML (Csizmar et al. 2025).

Mapa molecular en tres bandas por frecuencia. Más de 40%: ASXL1, TET2 y SRSF2. De 5 a 15%: EZH2, BCOR, DNMT3A, IDH2, JAK2 V617F, CBL, NRAS, KRAS, PTPN11, SF3B1, U2AF1, RUNX1 y SETBP1. Menos de 5%: IDH1, NF1, FLT3, NPM1 y ZRSR2. Se marcan los cuatro genes que usan los modelos como CPSS-Mol, que son ASXL1, NRAS, RUNX1 y SETBP1, y se subraya la combinación de ASXL1, SRSF2 y TET2 que es común al diagnóstico. Junto a la primera banda se advierte que TET2, SRSF2 y ASXL1 también aparecen en la hematopoyesis clonal ligada a la edad y nunca deben interpretarse fuera del contexto morfológico y hematológico. Al pie se indica que más de 90% de los pacientes tiene al menos una mutación somática y que dos o más mutaciones de TET2 pueden asociarse con ventaja en la supervivencia.
Perfil mutacional de la CMML con dos capas de lectura sobre la tabla de frecuencias. Más de 90% de los pacientes tiene al menos una mutación somática, y ASXL1, SRSF2 y TET2 suelen encontrarse en combinación al diagnóstico. Esos mismos tres genes aparecen en la hematopoyesis clonal ligada a la edad, así que nunca deben interpretarse fuera del contexto morfológico y hematológico. Los modelos como CPSS-Mol utilizan ASXL1, NRAS, RUNX1 y SETBP1.

Rearreglos que deben excluirse

Algunas neoplasias con rearreglos de tirosina cinasa pueden simular una CMML. Según el contexto clínico y morfológico, conviene descartar:

  • BCR::ABL1;
  • ETV6::PDGFRB;
  • FIP1L1::PDGFRA;
  • PCM1::JAK2;
  • ZMYM2::FGFR1;
  • ETV6::ABL1.

Las mutaciones de TET2, SRSF2 o ASXL1 también aparecen en la hematopoyesis clonal ligada a la edad, así que nunca deben interpretarse fuera del contexto morfológico y hematológico.

Pronóstico

La supervivencia mediana reportada es de 2–3 años aproximadamente y el riesgo de transformación a LMA ronda 15–30% (WHO 2022).

Durante la evolución pueden expandirse clones preexistentes y aparecer nuevas alteraciones citogenéticas o moleculares, de modo que repetir el estudio durante el seguimiento tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas.

Sistemas pronósticos

Entre los modelos que se usan están:

  • CPSS (CMML-specific prognostic scoring system);
  • CPSS-Mol, que incorpora mutaciones;
  • Düsseldorf Score, cuando no hay datos citogenéticos ni moleculares;
  • BLAST, un modelo clínico más reciente que puede refinarse con información molecular y citogenética.

El CPSS considera, entre otras variables, categorías citogenéticas:

  • bajo riesgo: cariotipo normal o pérdida del cromosoma Y;
  • intermedio: otras alteraciones;
  • alto riesgo: trisomía 8, cariotipo complejo o alteraciones del cromosoma 7.

El CPSS-Mol añade el estado mutacional de ASXL1, NRAS, RUNX1 y SETBP1.

El modelo BLAST toma como variables de riesgo principales los blastos circulantes ≥2%, los leucocitos ≥13 × 10⁹/L y la anemia moderada o grave; la versión BLAST-mol suma información molecular y citogenética (Tefferi et al. 2025).

Última actualización de la fuente: noviembre de 2025.

Cuatro modelos pronósticos de la leucemia mielomonocítica crónica ordenados por la información que exigen. Sin datos citogenéticos ni moleculares, el Düsseldorf Score. Con datos clínicos, el modelo BLAST, con blastos circulantes de al menos 2%, leucocitos de al menos 13 por 10 a la nueve por litro y anemia moderada o grave. Con citogenética, el CPSS, cuyas categorías son bajo riesgo con cariotipo normal o pérdida del cromosoma Y, intermedio con otras alteraciones y alto riesgo con trisomía 8, cariotipo complejo o alteraciones del cromosoma 7. Con datos moleculares, el CPSS-Mol, que añade ASXL1, NRAS, RUNX1 y SETBP1, y BLAST-mol. Encabeza el contexto de supervivencia mediana de 2 a 3 años y transformación a leucemia mieloide aguda de 15 a 30%. Cierra la nota de repetir el estudio durante el seguimiento.
Los cuatro modelos pronósticos de la CMML, ordenados por la información que exigen en lugar de por su nombre. El Düsseldorf Score existe justamente para cuando no hay datos citogenéticos ni moleculares; el CPSS incorpora las tres categorías citogenéticas y el CPSS-Mol añade cuatro genes. Como durante la evolución pueden expandirse clones preexistentes y aparecer nuevas alteraciones, repetir el estudio en el seguimiento tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas.

Referencias

  1. Csizmar CM et al. Multiple TET2 mutations confer additional survival benefit in both myelodysplastic and myeloproliferative chronic myelomonocytic leukemia subtypes. Leukemia 2025;39(8):2030-2034.
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  1. Itzykson R et al. Diagnosis and Treatment of Chronic Myelomonocytic Leukemias in Adults: Recommendations From the European Hematology Association and the European LeukemiaNet. Hemasphere 2018;2(6):e150.
  1. Marando L et al. Chronic myelomonocytic leukemia: molecular pathogenesis and therapeutic innovations. Haematologica 2025;110(1):22-36.
  1. Patnaik MM, Tefferi A. Chronic myelomonocytic leukemia: 2024 update on diagnosis, risk stratification and management. Am J Hematol 2024;99(6):1142-1165.
  1. Selimoglu-Buet D et al. Characteristic repartition of monocyte subsets as a diagnostic signature of chronic myelomonocytic leukemia. Blood 2015;125(23):3618-3626.
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  1. Tefferi A et al. BLAST: a globally applicable and molecularly versatile survival model for chronic myelomonocytic leukemia. Blood 2025;146(7):874-886.
  1. Valent P et al. Proposed diagnostic criteria for classical chronic myelomonocytic leukemia (CMML), CMML variants and pre-CMML conditions. Haematologica 2019;104(10):1935-1949.
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  1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 11). Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/63 .