Leucemia mieloide crónica (LMC) | Biblioteca Diagnóstica

Panel diagnóstico

Estudio	Muestra / anticoagulante	Prioridad según la fuente
Citomorfología	EDTA	Esencial
Inmunofenotipo	EDTA o heparina	Esencial sólo ante sospecha de fase blástica
Análisis cromosómico	Heparina	Esencial
FISH	EDTA o heparina	Según contexto
Genética molecular / RT-PCR	EDTA	Esencial

Clasificación

La clasificación de la OMS 2022 reconoce dos fases principales:

fase crónica (CP-CML);
fase blástica (BP-CML).

Se considera que el paciente está en fase blástica cuando se encuentra alguno de los siguientes hallazgos:

≥20% de blastos mieloides en sangre periférica o médula ósea;
proliferación blástica extramedular;
presencia de linfoblastos en sangre o médula, incluso en proporciones menores en determinados contextos, según los criterios citados por la OMS.

Detectar la progresión de manera temprana es fundamental, porque cambia de forma importante el pronóstico y la estrategia de tratamiento.

Diagrama de dos carriles. El carril izquierdo va de la sospecha citomorfológica al análisis cromosómico y se bifurca en cromosoma Philadelphia presente, en alrededor de 90% de los pacientes, derivado de t(9;22)(q34;q11) que fusiona ABL1 con BCR, o ausencia de cromosoma Philadelphia por translocación variante o cariotipo aparentemente normal, rama en la que FISH o genética molecular demuestran la fusión; ambas ramas convergen en BCR::ABL1 documentado con identificación del tipo de transcrito. El carril derecho parte del conteo de blastos y separa fase crónica de fase blástica, definida por 20% o más de blastos mieloides, proliferación blástica extramedular o presencia de linfoblastos; sólo de la fase blástica cuelga el inmunofenotipo, que define el linaje mieloide o linfoide de los blastos. — Ruta diagnóstica de la LMC: la demostración de BCR::ABL1 no depende de ver el cromosoma Philadelphia en el cariotipo, y la fase se define por el conteo de blastos, con inmunofenotipo reservado a la sospecha de fase blástica.

Métodos diagnósticos y su utilidad

Citomorfología

La citomorfología sirve para:

plantear la sospecha de LMC;
distinguirla de otras neoplasias mieloproliferativas y de procesos reactivos;
contar blastos y definir la fase de la enfermedad;
documentar la remisión hematológica durante el tratamiento.

En fase crónica lo habitual es encontrar leucocitosis granulocítica con múltiples etapas de maduración representadas, basofilia variable y una médula ósea hipercelular con expansión granulocítica.

Inmunofenotipo

No forma parte del abordaje de rutina de una LMC recién diagnosticada en fase crónica, ni del seguimiento habitual del paciente en remisión.

En cambio, es indispensable cuando se sospecha fase blástica, porque permite definir si los blastos son de linaje mieloide o linfoide, dato con implicaciones diagnósticas y terapéuticas.

Citogenética: cromosoma Philadelphia

Alrededor de 90% de los pacientes muestra el cromosoma Philadelphia en el cariotipo, derivado de la translocación recíproca:

t(9;22)(q34;q11)

que fusiona ABL1, ubicado en 9q34, con BCR, en 22q11.

El resto de los pacientes puede tener translocaciones variantes o un cariotipo aparentemente normal; en esos casos la fusión BCR::ABL1 se identifica por genética molecular o por FISH.

Alteraciones cromosómicas adicionales

Las alteraciones que se suman al cromosoma Philadelphia pueden tener valor pronóstico y reflejar evolución clonal.

Las recomendaciones de la ELN distinguen entre alteraciones adicionales de alto y de bajo riesgo. Entre las de alto riesgo están:

+8;
+17;
+19;
+21;
un cromosoma Philadelphia adicional;
i(17q);
-7/del(7q);
alteraciones 11q23;
alteraciones 3q26.2/MECOM;
cariotipo complejo.

Estas alteraciones deben buscarse al diagnóstico y, sobre todo, ante fracaso al tratamiento, resistencia o sospecha de progresión.

Durante el tratamiento pueden surgir clones con alteraciones citogenéticas Philadelphia negativos. La pérdida aislada del cromosoma Y suele tener poca relevancia, pero alteraciones como la monosomía 7 requieren vigilancia —en particular si se acompañan de citopenias o displasia— por la asociación descrita con MDS o LMA.

Figura de tres franjas. La primera reúne las alteraciones adicionales de alto riesgo según la ELN, agrupadas en ganancias (+8, +17, +19, +21 y cromosoma Philadelphia adicional), pérdidas y reordenamientos (i(17q), -7/del(7q), alteraciones 11q23 y alteraciones 3q26.2/MECOM) y cariotipo complejo, con nota de que deben buscarse al diagnóstico, ante fracaso o resistencia y ante sospecha de progresión. La segunda muestra un eje de frecuencia que va de hasta 10% al diagnóstico hasta 60–80% en fase blástica, con tres consecuencias: menor probabilidad de respuesta, mayor riesgo de progresión y mayor riesgo de resistencia. La tercera, separada, describe los clones Philadelphia negativos surgidos durante el tratamiento: la pérdida aislada del cromosoma Y suele tener poca relevancia, mientras que la monosomía 7 requiere vigilancia, sobre todo con citopenias o displasia. — Las alteraciones que se suman al cromosoma Philadelphia se agrupan por su naturaleza citogenética, aumentan de hasta 10% al diagnóstico a 60–80% en fase blástica y no deben confundirse con los clones Philadelphia negativos que surgen durante el tratamiento.

FISH

El FISH permite confirmar o descartar BCR::ABL1 con rapidez y es especialmente útil cuando:

no se obtiene un cariotipo adecuado;
no se identifica el cromosoma Philadelphia por bandeo;
hay transcritos poco frecuentes o atípicos;
se necesita evaluar de manera dirigida ciertas alteraciones adicionales.

El estudio se puede hacer en 100–200 núcleos en interfase. Los paneles dirigidos pueden incluir sondas para +8, +19, +21, i(17q), del(7q), MECOM y KMT2A, aunque no permiten descartar de forma confiable un cariotipo complejo.

Genética molecular

La PCR y la secuenciación son centrales en tres momentos:

diagnóstico: documentar BCR::ABL1 e identificar el tipo de transcrito;
seguimiento: cuantificar BCR::ABL1 y medir la respuesta molecular;
resistencia o progresión: detectar mutaciones de la región cinasa de ABL1.

Algunas series describen mutaciones adicionales, como ASXL1, en cerca de 10% de los pacientes al diagnóstico; se han relacionado con menor respuesta a los TKI o con menor supervivencia libre de eventos, aunque su efecto sobre la supervivencia global no está bien establecido (Apperley et al. 2025).

Seguimiento molecular

La herramienta principal es la RT-qPCR cuantitativa de alta sensibilidad. La cantidad de BCR::ABL1 se expresa frente a un gen de referencia, por lo general ABL1, y se reporta en la Escala Internacional (IS) como porcentaje BCR::ABL1/ABL1.

Niveles de respuesta molecular

Respuesta	BCR::ABL1 IS	Reducción log aproximada	Copias mínimas de ABL1 para la sensibilidad citada
MMR	≤0.1%	3 log	10,000*
MR4	≤0.01%	4 log	10,000*
MR4.5	≤0.0032%	4.5 log	32,000
MR5	≤0.001%	5 log	100,000

\* Para asignar con seguridad el nivel de respuesta, cada determinación en duplicado debe alcanzar el número mínimo de copias indicado, según la fuente.

Se habla de respuesta molecular profunda a partir de MR4.

Gráfica de seguimiento molecular con el tiempo de tratamiento en el eje horizontal y BCR::ABL1 en la Escala Internacional en escala logarítmica descendente en el vertical. Se marcan los umbrales de 10%, MMR en 0.1%, MR4 en 0.01%, MR4.5 en 0.0032% y MR5 en 0.001%, cada uno con su reducción logarítmica y sus copias mínimas de ABL1. Una curva descendente toca dos hitos: a los tres meses, un valor igual o menor de 10% se considera favorable, y a los doce meses la MMR predice una respuesta molecular profunda posterior. La zona por debajo de MR4 se identifica como respuesta molecular profunda. Dos ramas de decisión cierran la figura: el incremento confirmado o el fracaso de los hitos lleva a secuenciar la región cinasa, y la respuesta profunda sostenida por al menos dos años permite considerar la suspensión del inhibidor, con cerca de 40 a 50% de los pacientes seleccionados libres de tratamiento. — La cuantificación de BCR::ABL1 en la Escala Internacional une la profundidad de la respuesta con el momento en que se mide: ≤10% a los tres meses y MMR a los doce marcan la trayectoria favorable, y la respuesta profunda sostenida abre la puerta a suspender el tratamiento.

Remisión libre de tratamiento

En pacientes bien seleccionados se puede considerar suspender el TKI después de una respuesta molecular profunda sostenida. Los criterios precisos incluyen un tiempo suficiente de tratamiento, un transcrito cuantificable, seguimiento molecular estrecho y, en las recomendaciones citadas, una DMR mantenida por lo menos dos años. Cerca de 40–50% de los pacientes seleccionados puede permanecer sin tratamiento tras suspender el TKI, aunque requiere vigilancia estricta.

Mutaciones de resistencia

Un incremento confirmado de BCR::ABL1 o el fracaso para alcanzar los hitos terapéuticos puede indicar resistencia. En ese escenario se recomienda secuenciar la región cinasa de BCR::ABL1/ABL1.

Identificar con precisión la mutación es importante, porque cada variante confiere un perfil distinto de sensibilidad o resistencia a los TKI competitivos y al inhibidor alostérico asciminib.

Pronóstico

Alteraciones cromosómicas adicionales al diagnóstico y en la progresión

Al diagnóstico, hasta 10% de los pacientes tiene alteraciones citogenéticas adicionales. Su frecuencia aumenta conforme la enfermedad progresa y llega a 60–80% en fase blástica.

Las alteraciones de alto riesgo se asocian con:

menor probabilidad de respuesta;
mayor riesgo de progresión;
mayor riesgo de resistencia.

Calidad y rapidez de la respuesta molecular

La respuesta temprana predice el desenlace a largo plazo. Las recomendaciones de la ELN consideran favorable alcanzar BCR::ABL1 ≤10% a los tres meses, si bien una sola medición no se debe interpretar de forma aislada: hay que valorar la tendencia de las mediciones seriadas, el apego al tratamiento, los ajustes de dosis, las interacciones y las comorbilidades.

Alcanzar MMR (BCR::ABL1 ≤0.1%) se asocia con una supervivencia específica por LMC cercana a 100% en los estudios actuales. Además, tener MMR a los 12 meses predice una alta probabilidad de lograr después una respuesta molecular profunda.

Con los tratamientos actuales, la supervivencia de los pacientes en fase crónica se acerca mucho a la de la población general, aunque algunas series todavía muestran una diferencia pequeña en supervivencia y en calidad de vida ajustada.

Escalas pronósticas

En las distintas eras de tratamiento se han usado las escalas de Sokal, Hasford, EUTOS y ELTS.

Escala	Era original	Variables principales
Sokal	Busulfán/esplenectomía/quimioterapia	edad, bazo, plaquetas, blastos
Hasford	Interferón alfa	edad, bazo, plaquetas, blastos, basófilos, eosinófilos
EUTOS	Imatinib	bazo, basófilos
ELTS	TKI	edad, bazo, plaquetas, blastos

El ELTS (EUTOS Long-Term Survival) es la escala que recomiendan las guías vigentes de la ELN para estimar el riesgo de muerte por LMC durante el tratamiento con TKI.

Matriz de cuatro escalas pronósticas por seis variables clínicas. Sokal, de la era del busulfán, la esplenectomía y la quimioterapia, usa edad, bazo, plaquetas y blastos. Hasford, de la era del interferón alfa, añade basófilos y eosinófilos a esas cuatro. EUTOS, de la era del imatinib, usa sólo bazo y basófilos. ELTS, de la era de los inhibidores de tirosina cinasa, vuelve a las cuatro variables iniciales y aparece resaltada como la escala recomendada por las guías vigentes de la ELN para estimar el riesgo de muerte por LMC durante el tratamiento. — Las cuatro escalas pronósticas comparten un núcleo de variables clínicas pero nacieron en eras terapéuticas distintas; el ELTS es la que recomiendan las guías vigentes de la ELN para el paciente tratado con inhibidores de tirosina cinasa.

Estudios recomendados según la etapa clínica

Método	Diagnóstico	Seguimiento	Fracaso/resistencia	Sospecha de progresión
Citomorfología	Sí	Hasta remisión hematológica y según necesidad	Según contexto	Sí, para cuantificar blastos
Inmunofenotipo	No rutinario	No	No rutinario	Sí, para definir el linaje de los blastos
Cariotipo de médula ósea	Sí, para Ph y alteraciones adicionales	No rutinario	Sí	Sí
FISH	Sí, incluida LMC Ph negativa	Útil en transcritos atípicos seleccionados	Según contexto	Según contexto
PCR molecular	Sí, para documentar BCR::ABL1 y el tipo de transcrito	RT-qPCR aproximadamente cada 3 meses; en MMR estable puede espaciarse	Mutaciones de ABL1	Mutaciones de ABL1
WGS/WES/panel NGS	No rutinario en fase crónica	No	Según indicación	Recomendado en fase blástica o ante progresión sin explicación

Los intervalos y las decisiones concretas deben apegarse a las recomendaciones vigentes de la ELN y ajustarse a la respuesta de cada paciente.

Última actualización de la fuente: julio de 2026.

Matriz de seis métodos por cuatro momentos clínicos de la LMC. La PCR molecular está indicada en los cuatro: documenta BCR::ABL1 y el tipo de transcrito al diagnóstico, se repite como RT-qPCR aproximadamente cada tres meses en el seguimiento y busca mutaciones de ABL1 ante fracaso o progresión. La citomorfología se pide al diagnóstico, hasta la remisión hematológica y para cuantificar blastos ante sospecha de progresión. El cariotipo de médula ósea se pide al diagnóstico y vuelve a pedirse ante fracaso o progresión, pero no de rutina en el seguimiento. El FISH se usa al diagnóstico, incluida la LMC Philadelphia negativa, y después según el contexto. El inmunofenotipo sólo se indica ante sospecha de progresión, para definir el linaje de los blastos. Los estudios amplios de secuenciación no son de rutina en fase crónica y se recomiendan en fase blástica o ante progresión sin explicación. — El seguimiento de la LMC descansa en la RT-qPCR; el cariotipo, el inmunofenotipo y los estudios amplios de secuenciación reaparecen sólo cuando hay fracaso al tratamiento o sospecha de progresión.

Referencias

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