Leucemia mieloide aguda (LMA)

La LMA puede presentarse de novo, aparecer después de tratamiento citotóxico y/o radioterapia previos (AML-pCT en la nomenclatura de la fuente) o surgir por transformación de una neoplasia mielodisplásica, mieloproliferativa o mielodisplásica/mieloproliferativa. La clasificación de la OMS que sigue la fuente distingue tres grandes grupos: LMA con alteraciones genéticas definitorias, LMA definida por diferenciación y sarcoma mieloide.

A diferencia de la clasificación de la OMS 2017, varias categorías de LMA con alteraciones genéticas definitorias ya no exigen el umbral clásico de al menos 20% de blastos en sangre periférica o médula ósea. La fuente señala como excepciones la LMA con BCR::ABL1, la LMA con mutación de CEBPA y la AML-MR. En la LMA con BCR::ABL1 ese umbral ayuda a distinguirla de la leucemia mieloide crónica, y en la LMA con mutación de CEBPA se conserva porque la evidencia disponible todavía es limitada (WHO 2022).

La categoría AML-MR, que antes se llamaba LMA con cambios relacionados con mielodisplasia, también se redefinió. Entre sus criterios figura un recuento de blastos de al menos 20% en sangre periférica o médula ósea. La morfología por sí sola ya no basta como criterio diagnóstico: se actualizaron los criterios citogenéticos y se agregó una definición basada en mutaciones de genes específicos.

Alteraciones citogenéticas definitorias de AML-MR:

• Cariotipo complejo (>3 alteraciones).
• del(5q) o pérdida de 5q por una translocación desbalanceada.
• Monosomía 7, del(7q) o pérdida de 7q por una translocación desbalanceada.
• del(11q).
• del(12p) o pérdida de 12p por una translocación desbalanceada.
• Monosomía 13 o del(13q).
• del(17p) o pérdida de 17p por una translocación desbalanceada.
• Isocromosoma 17q.
• idic(X)(q13).

Mutaciones somáticas definitorias de AML-MR:

• ASXL1
• BCOR
• EZH2
• SF3B1
• SRSF2
• STAG2
• U2AF1
• ZRSR2

En la LMA pediátrica, las alteraciones genéticas también han cobrado un papel cada vez más importante. En 2024, Umeda et al. propusieron un marco genómico para clasificar la LMA pediátrica.

La citomorfología, junto con la citoquímica —principalmente mieloperoxidasa y esterasa—, forma parte del estudio diagnóstico básico. Sirve para confirmar la leucemia aguda y es indispensable para clasificar las formas de LMA definidas por diferenciación. Durante el seguimiento, la valoración morfológica de la remisión sigue siendo una referencia importante.

El estudio del inmunofenotipo forma parte de la evaluación de rutina de la LMA. Algunos patrones son especialmente útiles en ciertos subtipos: HLA-DR y CD34 en la leucemia promielocítica aguda; CD19 y CD56 en la LMA con maduración y en la LMA con RUNX1::RUNX1T1; y CD2, CD15 y CD34 en las formas mielomonocíticas con eosinófilos anormales. En la LMA con diferenciación mínima son relevantes marcadores como CD13, CD33 y CD117.

La citometría también es indispensable para distinguir la LMA de la LLA. En algunos casos con citoquímica negativa para mieloperoxidasa se detecta expresión de MPO por citometría de flujo, lo que apoya el diagnóstico de LMA. La leucemia megacarioblástica aguda suele ser negativa para MPO y esterasa; la fibrosis medular puede dificultar la evaluación citológica, mientras que la expresión de CD41 o CD61 se documenta por inmunofenotipo.

El cariotipo de las células leucémicas forma parte del estudio estándar de la LMA. Tanto el cariotipo global como las alteraciones cromosómicas recurrentes contribuyen a la clasificación y son factores pronósticos independientes de gran peso. En algunos subtipos definidos genéticamente, los hallazgos citogenéticos también tienen implicaciones terapéuticas.

\* Frecuencias según las series citadas en la fuente.

FISH complementa la citogenética convencional y es útil cuando hay una pregunta concreta, por ejemplo para identificar un rearreglo de KMT2A o MECOM. También permite estudiar los cambios desbalanceados más frecuentes, como las deleciones de los brazos largos de los cromosomas 5 o 7, la monosomía 7 y trisomías como +8, +11, +13 o +21. Con un panel dirigido de sondas ayuda a caracterizar una proporción importante de los casos con cariotipo complejo.

Cuando el bandeo convencional no permite resolver el cariotipo con claridad, el pintado cromosómico multicolor sirve como herramienta complementaria, sobre todo en cariotipos con múltiples alteraciones.

La secuenciación de nueva generación (NGS) ocupa hoy un lugar central en el estudio molecular de la LMA. Los paneles multigénicos permiten evaluar en un solo estudio alteraciones con valor diagnóstico, pronóstico y con posible relevancia terapéutica. Otras metodologías siguen siendo útiles, entre ellas la PCR para fusiones génicas y el análisis de longitud de fragmentos para FLT3-ITD.

La fuente describe un panel centrado en los genes que ELN 2022 recomienda para la evaluación inicial, al que puede sumarse la búsqueda de los transcritos BCR::ABL1, CBFB::MYH11, DEK::NUP214, KMT2A::MLLT3, PML::RARA y RUNX1::RUNX1T1. También menciona un abordaje dirigido a blancos potencialmente accionables, con el análisis de FLT3 (TKD e ITD), IDH1/2 y NPM1.

En la LMA, la enfermedad medible residual (MRD) puede usarse como biomarcador pronóstico y predictivo, para afinar la estratificación de riesgo, apoyar decisiones clínicas y detectar de manera temprana una recaída. También se emplea como variable de evaluación en estudios clínicos.

Para la evaluación molecular hay varias metodologías. Las recomendaciones que cita la fuente indican que los ensayos deben estar validados para límites de detección del orden de 10⁻⁴ a 10⁻⁵. Entre las técnicas que se usan están la qPCR, la dPCR y los métodos de NGS de muy alta sensibilidad; cuando ya existe un ensayo específico validado para una alteración concreta, conviene preferirlo.

La citometría de flujo multiparamétrica sigue siendo una herramienta importante. Permite identificar el inmunofenotipo aberrante asociado con leucemia (LAIP) de cada paciente y combinarlo con el enfoque different-from-normal (DFN) para detectar tanto la población aberrante inicial como las poblaciones que surgen durante el seguimiento.

Las recomendaciones de ELN que se citan clasifican la MRD como negativa, positiva de bajo nivel (MRD-LL) o positiva. En citometría, una MRD-LL de ≥0.01% con al menos 500,000 eventos se considera una señal de alerta, y el punto de corte de positividad que se indica es ≥0.1%. La respuesta puede clasificarse como óptima, de advertencia o de alto riesgo de fracaso terapéutico, siempre dentro del contexto clínico y metodológico correspondiente (Cloos et al. 2026).

Además de la edad, la cuenta de leucocitos y el estado general, el cariotipo y las alteraciones moleculares son determinantes pronósticos de primer orden y pueden modificar la estrategia terapéutica. Los sistemas de riesgo actuales integran la citogenética con las mutaciones moleculares.

Notas de la clasificación de ELN citada:

• La clasificación proviene sobre todo de pacientes tratados con esquemas intensivos y puede modificarse durante el tratamiento según la MRD.
• Las mutaciones concomitantes de KIT y/o FLT3 no modifican la categoría favorable que la fuente asigna a las LMA con factor de unión al núcleo (core-binding factor, CBF).
• La LMA con mutación de NPM1 y alteraciones citogenéticas de riesgo adverso se clasifica como adversa.
• El pronóstico favorable ligado a CEBPA exige una mutación in-frame en la región bZIP, sea monoalélica o bialélica.
• La t(9;11)(p21.3;q23.3) tiene prioridad sobre algunas mutaciones adversas concomitantes poco frecuentes.
• Se habla de cariotipo complejo cuando hay ≥3 alteraciones independientes y no están presentes las alteraciones cromosómicas recurrentes que define la OMS; quedan fuera los cariotipos hiperdiploides con tres o más trisomías o polisomías sin alteraciones estructurales.
• Un cariotipo monosómico incluye dos o más monosomías —salvo la pérdida de X o de Y— o una monosomía acompañada de al menos una alteración estructural, excepto en la LMA CBF.
• Las mutaciones de genes relacionados con mielodisplasia no se consideran adversas cuando aparecen en ciertos subtipos de riesgo favorable, según la salvedad que incluye la fuente.
• Para TP53, la clasificación citada toma en cuenta una fracción alélica variante de al menos 10%, sea monoalélica o bialélica.

En 2024, ELN publicó además una clasificación genética dirigida a los pacientes que reciben tratamientos de menor intensidad.

Esta clasificación no aplica a los pacientes que ya recibieron agentes hipometilantes. La fuente agrega consideraciones específicas para IDH1 en pacientes tratados con azacitidina más ivosidenib, plantea la posibilidad de una variante germinal de DDX41 cuando la frecuencia alélica se acerca a la heterocigosis y reconoce la incertidumbre que persiste para algunas combinaciones genéticas poco frecuentes.

Las opciones y los algoritmos de tratamiento deben consultarse en guías especializadas y ajustarse al contexto clínico. La fuente remite, entre otros documentos, a las recomendaciones del European LeukemiaNet, de la American Society of Hematology, ESMO, Onkopedia y NCCN.

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1. Onkopedia Leitlinie „Akute myeloische Leukämie (AML)“ 2025; DGHO 2025.

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