Leucemia linfocítica crónica (LLC)

La clasificación de la OMS 2022 ubica a la LLC entre las neoplasias de células B maduras. Junto con la linfocitosis monoclonal de células B (MBL), forma parte del espectro de proliferaciones de células B pequeñas con fenotipo de LLC.

La LLC se presenta de manera predominantemente leucémica. Cuando el mismo proceso se manifiesta sobre todo como enfermedad ganglionar, con linfocitosis mínima o ausente, se habla de linfoma linfocítico de células pequeñas (SLL).

Es indispensable distinguir la LLC de otras neoplasias B maduras; para ello se integran la morfología, el inmunofenotipo, el FISH y la citogenética y, cuando el caso lo amerita, la histología.

En sangre periférica predominan linfocitos pequeños de aspecto maduro. Con frecuencia se observan sombras nucleares de Gumprecht o smudge cells, un hallazgo que no es específico y que por sí solo no basta para hacer el diagnóstico.

Cuando hay >15% de prolinfocitos en sangre periférica o en médula ósea —células de mayor tamaño, con cromatina menos condensada y nucléolo evidente—, conviene valorar el caso de forma integrada: puede tratarse de una progresión prolinfocítica y obliga a ampliar el diagnóstico diferencial.

En la transformación de Richter pueden aparecer células grandes o de aspecto blástico, compatibles con la evolución hacia un linfoma agresivo.

El fenotipo característico incluye:

• CD19 positivo;
• CD5 positivo, de manera aberrante;
• CD23 por lo general positivo;
• CD20 débil;
• inmunoglobulina de superficie de expresión débil, con restricción clonal de cadena ligera;
• FMC7 y CD79b débiles o negativos;
• expresión de marcadores B citoplasmáticos como cyCD79a.

Ningún marcador por sí solo es suficiente. Esa lectura conjunta puede sistematizarse con el score de Matutes, que apoya el diagnóstico y ayuda a diferenciar la LLC de otras neoplasias B (Matutes et al. 1994; Moreau et al. 1997).

En la MBL tipo LLC hay una población monoclonal de células B con fenotipo de LLC, pero las células B clonales en sangre periférica son <5 × 10⁹/L y no se cumplen los criterios de LLC/SLL sintomática.

Cuando la proporción de prolinfocitos es elevada, hay que descartar sobre todo:

• linfoma de células del manto, que con frecuencia se asocia con IGH::CCND1;
• neoplasias B esplénicas, entre ellas el linfoma/leucemia esplénica con nucléolos prominentes y otras entidades CD5 negativas.

El fenotipo anormal de la LLC permite separar la población clonal de las células B normales y sirve para evaluar enfermedad medible residual (MRD).

En múltiples estudios, la ausencia de MRD al terminar el tratamiento se asoció de forma independiente con mejor supervivencia libre de progresión y mejor supervivencia global. Los consensos citados señalan que cualquier metodología que se use para MRD debe alcanzar una sensibilidad de al menos 10⁻⁴.

La muestra se elige según el tratamiento y el momento clínico, porque algunas terapias modifican la posibilidad de detectar la enfermedad en sangre periférica.

Con técnicas de estimulación adecuadas, el cariotipo detecta más alteraciones que un panel de FISH limitado.

Entre las alteraciones recurrentes están:

• del(13q);
• del(11q);
• trisomía 12 o ganancias 12q;
• del(6q);
• del(17p);
• con menor frecuencia, trisomía 3/ganancia 3q, ganancias 2p, 8q o 11q;
• translocaciones que afectan los loci de inmunoglobulina.

En una minoría de casos se observan translocaciones como:

• t(14;18)(q32;q21) / IGH::BCL2 y variantes de cadena ligera, alrededor de 2%;
• t(14;19)(q32;q13) / IGH::BCL3, poco frecuente.

Cerca de 20% de los pacientes muestra cariotipo complejo, definido como ≥3 alteraciones. El cariotipo complejo es un marcador pronóstico independiente y puede pesar en las decisiones de tratamiento; su efecto depende además del número total de alteraciones y del contexto genético en que aparecen.

El FISH sirve tanto para el diagnóstico diferencial como para la estratificación genética.

Para diferenciar la LLC de otras neoplasias B se buscan rearreglos de IGH:

• IGH::CCND1 en t(11;14), característico del linfoma de células del manto;
• IGH::BCL2 en t(14;18), típico del linfoma folicular;
• otros rearreglos de IGH, como IGH::BCL3, en situaciones seleccionadas.

En una LLC ya confirmada, las translocaciones de IGH suelen asociarse con mayor riesgo, si bien el peso de t(14;18) no está del todo definido.

Dos estudios son especialmente importantes: el estado mutacional de IGHV y las alteraciones de TP53.

El estado de hipermutación somática de la región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina (IGHV) se considera no mutado cuando la identidad con la secuencia germinal es ≥98%, lo que en los términos de la fuente equivale a ≤2% de diferencia por hipermutación. Alrededor de 40% de los pacientes queda en el grupo de IGHV no mutado (U-CLL).

El estado de IGHV se mantiene estable en un mismo clon de LLC, por lo que basta determinarlo una vez. El IGHV no mutado es un factor pronóstico adverso y pesa en la elección del tratamiento, así que debe conocerse antes de iniciarlo.

Cerca de 30% de las LLC comparte secuencias de CDR3 muy parecidas entre pacientes, fenómeno conocido como estereotipia del receptor B. Algunos subgrupos estereotipados, como #2 y #8, se asocian con características clínicas y biológicas de mayor riesgo.

Hay que distinguir entre:

• del(17p), que elimina el locus de TP53;
• mutaciones intragénicas de TP53.

Ambas son marcadores de alto riesgo y tienen consecuencias terapéuticas. El estudio de TP53 se realiza cerca del momento de iniciar el tratamiento —la guía citada sugiere un intervalo <12 semanas— y se repite antes de cambiar de esquema, porque en el curso de la enfermedad pueden surgir clones nuevos.

La NGS detecta mutaciones de TP53 presentes en baja frecuencia. Incluso los clones pequeños se han asociado con peor pronóstico en cohortes tratadas con quimioterapia, aunque su significado con terapias dirigidas sigue en evaluación. La VAF se interpreta en relación con la fracción tumoral de la muestra.

Un panel pronóstico propuesto reúne SF3B1, TP53, BIRC3 y NOTCH1.

• SF3B1: se asocia con IGHV no mutado, del(11q) y algunos receptores B estereotipados; en las series históricas confiere riesgo intermedio.
• BIRC3: puede acompañarse de del(11q) y se considera desfavorable.
• NOTCH1: predomina en la U-CLL, se asocia con trisomía 12 y con mayor riesgo de transformación a DLBCL; su valor predictivo sigue en evaluación.

Durante el tratamiento pueden surgir alteraciones de resistencia:

• con inhibidores de BTK como ibrutinib: mutaciones de BTK y, con menor frecuencia, de PLCG2;
• con venetoclax: mutaciones adquiridas de BCL2.

Conviene buscar estas alteraciones sobre todo cuando no hay respuesta o cuando la enfermedad progresa con una terapia dirigida.

Los factores genéticos de mayor peso son:

• el cariotipo complejo;
• el estado de IGHV;
• las alteraciones de TP53.

El CLL-IPI combina IGHV y TP53 con la edad, el estadio Binet y la β2-microglobulina sérica.

En la LLC asintomática en etapa temprana, el IPS-E estima el tiempo hasta el primer tratamiento con tres variables:

• IGHV no mutado;
• linfocitos ≥15 × 10⁹/L;
• adenopatías.

Otros modelos suman las mutaciones de TP53, BIRC3, NOTCH1, SF3B1 y alteraciones citogenéticas como del(11q), +12, del(13q) aislada o cariotipo normal.

La indicación de tratamiento no depende sólo de las alteraciones genéticas: exige criterios clínicos de enfermedad activa. Aun así, antes de tratar es indispensable conocer variables predictivas como:

• TP53 por mutación y del(17p);
• IGHV;
• en muchos contextos, el cariotipo complejo.

Ante la sospecha inicial de LLC, la biometría hemática con diferencial y el inmunofenotipo son estudios esenciales.

Las guías citadas recomiendan, con distinto grado de fuerza según el momento clínico:

• FISH para del(13q), del(11q), del(17p) y trisomía 12;
• estado mutacional de TP53;
• estado de IGHV;
• cariotipo estimulado cuando esté disponible;
• ampliar el estudio molecular en fenotipos atípicos o cuando se busca estratificación adicional.

La evaluación de MRD se emplea cada vez más antes, durante o después del tratamiento, sobre todo en terapias de duración definida y en ensayos clínicos; el momento óptimo depende del tipo de tratamiento y de la respuesta lograda.

• Guías:

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1. Status: Juli 2026