Leucemia linfoblástica aguda (LLA)

En la clasificación de la OMS, la LLA y el linfoma linfoblástico (LBL) pertenecen al grupo de las neoplasias de precursores linfoides de estirpe B o T. Por convención se habla de LLA cuando la enfermedad afecta sobre todo la médula ósea y la sangre periférica, y de linfoma linfoblástico cuando predominan las lesiones ganglionares o extraganglionares. Si hay afectación simultánea de la médula ósea y de sitios extramedulares, la distinción entre ambos términos resulta en cierta medida convencional; varios protocolos hablan de leucemia cuando los blastos representan más de 20–25% de las células de la médula ósea.

La subdivisión vigente se basa sobre todo en las características citogenéticas y moleculares. El inmunofenotipo sigue siendo indispensable para definir el linaje y el grado de diferenciación, y aporta información clínica útil para estratificar el riesgo y decidir qué estudios solicitar. Como la LLA-B y la LLA-T tienen perfiles biológicos distintos, sus estudios complementarios se describen por separado.

El estudio citomorfológico de la médula ósea, apoyado en citoquímica cuando hace falta, forma parte de la evaluación inicial de la LLA. Permite documentar la infiltración por blastos y fijar un punto de referencia para valorar la respuesta hematológica durante el seguimiento (Gökbuget et al. 2024 [1]).

Los blastos de la LLA suelen mostrar poca diferenciación morfológica. En citoquímica no dan una reacción significativa para mieloperoxidasa (menos de 3%) ni para esterasa inespecífica.

El inmunofenotipo define si la población blástica corresponde al linaje B o al T y establece su grado de diferenciación (Gökbuget et al. 2024 [1]). En esta caracterización se apoyan clasificaciones inmunofenotípicas como la de la EGIL, y de ella se desprende información útil para estratificar el riesgo y tomar decisiones terapéuticas. La citometría de flujo también sirve para evaluar la enfermedad medible residual (MRD), sobre todo cuando no se cuenta con un marcador molecular adecuado.

\* c: citoplasmático; s: de superficie o membrana.

El cariotipo contribuye a la clasificación y, muy especialmente, a establecer el pronóstico que corresponde a cada hallazgo citogenético. Entre las alteraciones de mayor peso clínico están t(9;22) y t(4;11), que los esquemas de la GMALL consideran de pronóstico desfavorable. La hipodiploidía también se asocia con pronóstico adverso, mientras que la hiperdiploidía se ha vinculado con un comportamiento más favorable.

\* El pronóstico puede mejorar con esquemas de tratamiento más intensivos.

La LLA con hiperdiploidía alta muestra característicamente ganancias de los cromosomas 4, 6, 10, 14, 17, 18 y 21, además del cromosoma X. En la hipodiploidía baja predominan las pérdidas de los cromosomas 3, 7, 13, 15, 16 y 17.

La hibridación in situ fluorescente (FISH) detecta rápidamente, entre otras alteraciones, BCR::ABL1 o rearreglos de KMT2A. También se usa como complemento del cariotipo para confirmar alteraciones ya identificadas, para detectar alteraciones que resultan crípticas en la citogenética convencional o para documentar una alteración basal que pueda utilizarse como marcador de seguimiento durante el tratamiento.

Cuando el cariotipo es complejo o difícil de resolver con bandeo convencional, el pintado cromosómico multicolor sirve como recurso complementario para aclarar cómo están compuestas las alteraciones.

Con los estudios moleculares se identifican alteraciones de alto riesgo y se definen subgrupos biológicos a partir de los transcritos de fusión, entre ellos BCR::ABL1, ligado a t(9;22)(q34;q11), y KMT2A::AFF1, ligado a t(4;11)(q21;q23).

El análisis del transcriptoma por RNA-seq permite caracterizar perfiles de expresión —por ejemplo, el del grupo BCR::ABL1-like— y ayuda a identificar alteraciones potencialmente accionables.

Entre 60 y 80% de los casos de LLA-B BCR::ABL1-positiva o BCR::ABL1-like tienen además deleción de IKZF1, un hallazgo que se asocia con pronóstico más desfavorable (Mullighan et al. 2008; Martinelli et al. 2009; van der Veer et al. 2014; WHO 2022). Las mutaciones de TP53, sobre todo cuando afectan ambos alelos, también se han ligado a pronóstico adverso y se detectan con mayor frecuencia en LLA-B con hipodiploidía baja o con rearreglos de MYC (Stengel et al. 2014).

El estudio citomorfológico de la médula ósea, con citoquímica cuando está indicada, forma parte de la evaluación inicial de la LLA: confirma la infiltración por blastos y permite valorar la respuesta hematológica durante el seguimiento (Gökbuget et al. 2024 [1]).

Como en la LLA-B, los blastos suelen tener poca diferenciación morfológica y no dan una reacción significativa para mieloperoxidasa (<3%) ni para esterasa inespecífica.

El inmunofenotipo asigna la población blástica al linaje T y establece su grado de maduración (Gökbuget et al. 2024 [1]). Ese perfil es la base de la clasificación inmunofenotípica de la EGIL y aporta información clínica para estratificar el riesgo y tomar decisiones. La citometría de flujo también sirve para evaluar la MRD, sobre todo cuando no hay un marcador molecular adecuado.

\* c: citoplasmático; s: de superficie. \** Con frecuencia existe positividad para uno o más marcadores mieloides o de célula progenitora.

La LLA-T representa aproximadamente 15% de los casos pediátricos de LLA y cerca de 25% de los casos en adultos, con predominio en varones. Se identifican alteraciones cromosómicas en aproximadamente 50–70% de los pacientes. Las translocaciones tienen especial importancia porque muchas veces provocan la expresión aberrante de factores de transcripción oncogénicos; el oncogén involucrado permite reconocer varios subgrupos moleculares. También son frecuentes las alteraciones en el número de copias, como las deleciones de 9p (65–70%) y de 6q (20–30%), además de otras alteraciones recurrentes que no se limitan a un solo subgrupo.

\* También se observa en leucemias agudas de fenotipo mixto (MPAL) y en algunas leucemias mieloides agudas indiferenciadas.

FISH sirve para detectar en poco tiempo alteraciones como BCR::ABL1 o rearreglos de KMT2A. También complementa la citogenética convencional, ya sea para confirmar las alteraciones que se identificaron en el cariotipo o para buscar alteraciones específicas.

Los estudios moleculares permiten detectar las fusiones génicas que participan en la biología de la LLA-T y contribuyen a su caracterización molecular.

La LLA-T también tiene mutaciones recurrentes. Las mutaciones activadoras de NOTCH1 aparecen en más de 50% de los casos y las de FBXW7 en alrededor de 20%; estas últimas favorecen la activación de la vía NOTCH. Se han descrito como características de alto riesgo la ausencia de mutaciones en NOTCH1/FBXW7 y/o la presencia de mutaciones en PTEN (6–10%) o en N-/K-RAS (Trinquand et al. 2013).

Las mutaciones de TP53 se han descrito en aproximadamente 9–15% de los adultos con LLA-T y se asocian con un pronóstico significativamente más desfavorable (mediana de supervivencia global de 1.6 años frente a 9.5 años en los casos con TP53 de tipo silvestre). Muchas veces coexisten con mutaciones de NOTCH1/FBXW7. A diferencia de lo que ocurre en algunas neoplasias mieloides, en la serie citada el estado bialélico no agregó un efecto pronóstico adverso (Harris et al. 2025).

Los esquemas de la GMALL separan a los pacientes en riesgo estándar y riesgo alto con base en variables como la cuenta de leucocitos, el inmunofenotipo, el logro tardío de la remisión completa, las alteraciones citogenéticas o moleculares y la enfermedad medible residual. Las recomendaciones de la ELN para adultos también incorporan estos elementos en la evaluación del riesgo y en el seguimiento.

El estado de la MRD durante y después del tratamiento se relaciona de manera estrecha con la supervivencia libre de eventos y con la supervivencia global (Gökbuget et al. 2024 [2]). Se cuantifica con métodos moleculares o inmunofenotípicos y permite detectar enfermedad residual o recaída antes de que sea evidente por morfología.

Las pruebas de MRD basadas en secuenciación de nueva generación (NGS) alcanzan una sensibilidad mayor que la citometría de flujo multiparamétrica convencional y detectan enfermedad residual en algunos pacientes clasificados como MRD-negativos por citometría. La negatividad por NGS se ha asociado con mejores desenlaces y con menor riesgo de recaída en escenarios como el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas y el tratamiento con células CAR-T (Ștefan et al. 2025).

Al interpretar la MRD hay que tomar en cuenta tanto las características propias de la enfermedad —entre ellas el riesgo citomolecular y el inmunofenotipo— como los factores analíticos: la sensibilidad de la prueba, el tipo de muestra y el momento de la medición. Los paneles de expertos recomiendan integrar todos estos elementos antes de usar la MRD para orientar decisiones clínicas (Short et al. 2025).

Por la complejidad del tratamiento y del seguimiento, estos pacientes deben atenderse en centros con experiencia en hematología especializada.

1. Gökbuget N et al. Diagnosis, prognostic factors, and assessment of ALL in adults: 2024 ELN recommendations from a European expert panel. Blood 2024 [1];143(19):1891-1902.

1. Gökbuget N et al. Management of ALL in adults: 2024 ELN recommendations from a European expert panel. Blood 2024 [2];143(19):1903-1930.

1. Harris, EJ, et al. Clinical and molecular characterization of TP53-mutant acute lymphoblastic leukemia in adults. Blood Cancer J 2025;15(1):138.

1. Martinelli G et al. IKZF1 (Ikaros) deletions in BCR-ABL1-positive acute lymphoblastic leukemia are associated with short disease-free survival and high rate of cumulative incidence of relapse: a GIMEMA AL WP report. J Clin Oncol 2009;27(31):5202-5207.

1. Mullighan CG et al. BCR-ABL1 lymphoblastic leukaemia is characterized by the deletion of Ikaros. Nature 2008;453(7191):110-114.

1. Onkopedia Leitlinie „Akute Lymphatische Leukämie“ 2022; DGHO 2022.

1. Short NJ et al. Clinical use of measurable residual disease in adult ALL: recommendations from a panel of US experts. Blood Adv 2025;9(6):1442-1451.

1. Ștefan AI et al. The emerging role of next-generation sequencing in minimal residual disease assessment in acute lymphoblastic leukemia: a systematic review of current literature. Front Med (Lausanne) 2025;12(1570041).

1. Stengel A et al. TP53 mutations occur in 15.7% of ALL and are associated with MYC-rearrangement, low hypodiploidy, and a poor prognosis. Blood 2014;124(2):251-258.

1. Trinquand A et al. Toward a NOTCH1/FBXW7/RAS/PTEN-Based Oncogenetic Risk Classification of Adult T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Group for Research in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Study. J Clin Oncol 2013;31(34):4333-4342.

1. van der Veer A et al. IKZF1 status as a prognostic feature in BCR-ABL1-positive childhood ALL. Blood 2014;123(11):1691-1698.

1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Haematolymphoid tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 11). Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/63 .