> Nota regulatoria: la fuente alemana incluye requisitos de consentimiento que derivan de su legislación local (GenDG). En México, la solicitud y el manejo de las pruebas genéticas deben apegarse a la normativa, a las políticas institucionales y al consentimiento que apliquen en el ámbito local.
Panel diagnóstico
| Estudio | Muestra / anticoagulante | Prioridad en la fuente |
|---|---|---|
| Genotipificación de UGT1A1 | Sangre con EDTA | Esencial |
UGT1A1 y metabolismo de fármacos
UGT1A1 participa en el metabolismo de fase II por glucuronidación. Cuando su actividad disminuye pueden surgir dos consecuencias clínicas principales:
- menor capacidad para conjugar bilirrubina, como ocurre en el síndrome de Gilbert;
- cambios en la exposición o en la toxicidad de ciertos medicamentos cuya eliminación depende, directa o indirectamente, de UGT1A1.
Las variantes **UGT1A128 y UGT1A16** destacan por su frecuencia en distintas poblaciones y por la evidencia acumulada en farmacogenética.
Variantes de UGT1A1
La fuente describe el estudio de **UGT1A128, variante del promotor con siete repeticiones TA, y de UGT1A16**, variante codificante frecuente en poblaciones de Asia oriental.
Tabla 1. Variantes frecuentes de UGT1A1 y su efecto funcional
| Alelo | Variante | RefSNP | Actividad enzimática esperada |
|---|---|---|---|
| **UGT1A1*36** | (TA)5TAA | rs8175347 | Aumentada |
| **UGT1A1*1** | (TA)6TAA | rs8175347 | Normal |
| **UGT1A1*6** | c.211G>A (p.Gly71Arg) | rs4148323 | Disminuida |
| **UGT1A1*28** | (TA)7TAA | rs8175347 | Disminuida |
| **UGT1A1*37** | (TA)8TAA | rs8175347 | Disminuida |
La fuente refiere esta nomenclatura al transcrito UGT1A1 NM_000463.2.
Fenotipo metabólico esperado
En términos generales, quien es heterocigoto para un alelo de función reducida se clasifica como metabolizador intermedio (IM), y quien porta dos alelos de función reducida, como metabolizador pobre (PM).
Tabla 2. Fenotipo esperado según los genotipos más frecuentes
| Fenotipo esperado | Genotipos frecuentes y ejemplos menos comunes |
|---|---|
| Metabolizador normal (NM) | 1/1; también pueden observarse 1/36 o 36/36 |
| Metabolizador intermedio (IM) | 1/28, 1/6; entre otros, 1/37, 6/36, 28/36, 36/37 |
| Metabolizador pobre (PM) | 6/6, 6/28, 28/28; entre otros, 6/37, 28/37, 37/37 |
Esta clasificación debe leerse en el contexto del fármaco específico y de las recomendaciones farmacogenéticas vigentes.
Distribución poblacional de los alelos
Las frecuencias de los alelos de UGT1A1 cambian de manera importante de una población a otra. Esto modifica la probabilidad previa de encontrar ciertos genotipos y hay que tenerlo presente al interpretar un estudio farmacogenético.
Tabla 3. Frecuencias alélicas que reporta la fuente
| Alelo | Afroamericano / afrocaribeño | Asia central / meridional | Asia oriental | Europa | Latino | África subsahariana |
|---|---|---|---|---|---|---|
| **\*1** | 3% | 54% | 71% | 36% | 21% | 49% |
| **\*6** | <1% | 4% | 15% | <1% | 1% | 0% |
| **\*28** | 37% | 41% | 15% | 32% | 40% | 40% |
| **\*36** | 8% | 0% | 0% | 0% | 0% | 7% |
| **\*37** | 6% | 0% | 0% | <1% | 0% | 4% |
La fuente destaca que **UGT1A16 es mucho más frecuente en poblaciones de Asia oriental que en Europa, mientras que UGT1A128** alcanza frecuencias altas en varias poblaciones. La heterocigosis compuesta 6/28 también se encuentra y cobra relevancia en poblaciones con ascendencia mixta.
Irinotecán y UGT1A1
El irinotecán es un inhibidor de topoisomerasa I que se convierte en su metabolito activo, SN-38. Este metabolito tiene una actividad antitumoral mucho mayor que la molécula original y después se inactiva por glucuronidación, un paso en el que UGT1A1 tiene un papel central.
Si la actividad de UGT1A1 está reducida, la exposición a SN-38 puede aumentar. Esto se relaciona sobre todo con:
- neutropenia grave;
- fiebre asociada a neutropenia;
- diarrea tardía;
- mayor riesgo de toxicidad clínicamente relevante.
Varios estudios han asociado los genotipos **UGT1A128/28, 6/28 y 6/6** con mayor riesgo de toxicidad por irinotecán. La magnitud del riesgo depende además de la dosis, del esquema, de la población y de otros factores clínicos.
Implicaciones farmacogenéticas
Varias agencias y grupos de farmacogenética han publicado recomendaciones para ajustar el tratamiento en pacientes con actividad reducida de UGT1A1, sobre todo en metabolizadores pobres. La fuente cita, entre otros, a la FDA, el DPWG y el RNPGx.
El peso de esas recomendaciones no es igual en todas las organizaciones y puede depender de la dosis de irinotecán. Por eso, el resultado de la genotipificación se interpreta junto con:
- la dosis y el esquema planeados;
- el fenotipo metabólico esperado;
- la condición clínica del paciente;
- los medicamentos concomitantes;
- la información para prescribir vigente;
- las guías farmacogenéticas actualizadas.
Las cifras concretas de reducción de dosis que describen algunas guías no deben trasladarse de manera automática fuera de su contexto normativo y clínico.
Nilotinib y UGT1A1
El nilotinib es un inhibidor de tirosina cinasa que se usa en la leucemia mieloide crónica BCR::ABL1 positiva. A diferencia del irinotecán, su metabolismo principal no depende de UGT1A1; sin embargo, puede inhibir UGT1A1 y disminuir la eliminación de bilirrubina.
El efecto puede ser más notorio en personas que ya tienen una actividad enzimática disminuida por su genotipo. Algunos estudios relacionan los genotipos **UGT1A16/6, 6/28 y 28/28** con hiperbilirrubinemia más marcada durante el tratamiento con nilotinib, aunque la relación con hepatotoxicidad no ha sido constante en todas las series.
La evidencia que resume la fuente no sustenta reducir de manera preventiva y generalizada la dosis de nilotinib sólo por el resultado de UGT1A1. El genotipo, en cambio, sí puede ayudar a reconocer a los pacientes en quienes conviene vigilar más de cerca la bilirrubina y la toxicidad hepática. Cualquier cambio en el tratamiento debe apegarse a la información para prescribir y a las recomendaciones clínicas vigentes.
Síndrome de Gilbert
El síndrome de Gilbert es un trastorno benigno que se caracteriza por hiperbilirrubinemia no conjugada leve, de curso persistente o intermitente, sin datos de hepatopatía estructural ni de hemólisis que expliquen el hallazgo. Muchas personas cursan asintomáticas y, cuando hay síntomas, suelen ser inespecíficos.
Base molecular
En el hígado, UGT1A1 conjuga la bilirrubina con ácido glucurónico. Las variantes que disminuyen la expresión o la actividad de la enzima pueden favorecer el fenotipo del síndrome de Gilbert.
En personas de ascendencia europea, el genotipo **UGT1A128/28 es una de las asociaciones más conocidas y se ha vinculado con una reducción importante de la glucuronidación de bilirrubina. En poblaciones de Asia oriental, UGT1A128 es menos frecuente y otras variantes codificantes —entre ellas UGT1A16**— contribuyen a que baje la actividad enzimática.
La penetrancia de **UGT1A128/28 es incompleta: no todas las personas con este genotipo llegan a expresar un fenotipo clínico. Por eso el síndrome de Gilbert sigue siendo un diagnóstico fenotípico**: el genotipo es un factor predisponente y de apoyo, no un sustituto de la evaluación clínica y bioquímica.
La fuente también revisa estudios epidemiológicos que han relacionado concentraciones discretamente elevadas de bilirrubina con ciertos efectos metabólicos o cardiovasculares favorables. Son asociaciones de nivel poblacional y no cambian el objetivo diagnóstico principal de la genotipificación de UGT1A1.
Puntos clave
- **UGT1A128 y UGT1A16** son variantes farmacogenéticas relevantes y su distribución poblacional es distinta.
- Una actividad reducida de UGT1A1 puede aumentar la exposición a SN-38 y el riesgo de toxicidad por irinotecán.
- Durante el tratamiento con nilotinib, algunos genotipos se asocian con mayor hiperbilirrubinemia, pero por sí solos no justifican reducir la dosis de manera preventiva y generalizada.
- En el síndrome de Gilbert el genotipo apoya la interpretación, pero el diagnóstico es, en esencia, clínico y bioquímico.
- Las decisiones de tratamiento deben apoyarse en las guías farmacogenéticas y en la información para prescribir vigentes, no sólo en el resultado genético aislado.
Referencias
- Abumiya M et al. Influence of
UGT1A1 6, 27, and 28 polymorphisms on nilotinib-induced hyperbilirubinemia in Japanese patients with chronic myeloid leukemia. Drug Metab Pharmacokinet 2014;29(6):449-454.
- Bianco A et al. Translational
Approach to the Protective Effect of Bilirubin in Diabetic Kidney Disease. Biomedicines 2022;10(3):
- Bosma PJ et al. The genetic basis
of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert's syndrome. N Engl J Med 1995;333(18):1171-1175.
- Chabot GG. Clinical
pharmacokinetics of irinotecan. Clin Pharmacokinet 1997;33(4):245-259.
- Chmielewski P et al. Association
of serum bilirubin with longevity: Evidence from a retrospective longitudinal study and cross-sectional data. Anthropological Review 2017;80(4):335-348.
- Dailymed. IRINOTECAN
HYDROCHLORIDE- irinotecan hydrochloride injection [package insert]. Orlando, FL, USA; June 5, 2017. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d04f2471-3085-4fc8-a657-bb3918d48e6eu .
- DiNicolantonio JJ et al.
Antioxidant bilirubin works in multiple ways to reduce risk for obesity and its health complications. Open Heart 2018;5(2):e000914.
- Douillard JY et al. Irinotecan
combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000;355(9209):1041-1047.
- Fujita K et al. The small-molecule
tyrosine kinase inhibitor nilotinib is a potent noncompetitive inhibitor of the SN-38 glucuronidation by human UGT1A1. Cancer Chemother Pharmacol 2011;67(1):237-241.
- Fukui T et al. Prevalence of
topoisomerase I genetic mutations and UGT1A1 polymorphisms associated with irinotecan in individuals of Asian descent. Oncol Lett 2011;2(5):923-928.
- Gammal RS et al. Clinical
Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for UGT1A1 and Atazanavir Prescribing. Clin Pharmacol Ther 2016;99(4):363-369.
- Hoskins JM et al. UGT1A1*28
genotype and irinotecan-induced neutropenia: dose matters. J Natl Cancer Inst 2007;99(17):1290-1295.
- Hulshof EC et al. Dutch
pharmacogenetics working group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between UGT1A1 and irinotecan. Eur J Hum Genet 2023;31(9):982-987.
- Iurlo A et al. UGT1A1 genotype
does not affect tyrosine kinase inhibitors efficacy and safety in chronic myeloid leukemia. Am J Hematol 2019;94(11):E283-e285.
- Kennisbank. Irinotecan – UGT1A1.
Netherlands; Cited May, 2017. Available from: http://kennisbank.knmp.nl .
- Lankisch TO et al. Gilbert's
Syndrome and irinotecan toxicity: combination with UDP-glucuronosyltransferase 1A7 variants increases risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17(3):695-701.
- Liu X et al. Association of
UGT1A1*28 polymorphisms with irinotecan-induced toxicities in colorectal cancer: a meta-analysis in Caucasians. Pharmacogenomics J 2014;14(2):120-129.
- Monaghan G et al. Genetic
variation in bilirubin UPD-glucuronosyltransferase gene promoter and Gilbert's syndrome. Lancet 1996;347(9001):578-581.
- Nelson RS et al. UGT1A1 Guided
Cancer Therapy: Review of the Evidence and Considerations for Clinical Implementation. Cancers (Basel) 2021;13(7):
- Obradovic M et al.
Cost-effectiveness of UGT1A1 genotyping in second-line, high-dose, once every 3 weeks irinotecan monotherapy treatment of colorectal cancer. Pharmacogenomics 2008;9(5):539-549.
- Owens IS, Ritter JK. The novel
bilirubin/phenol UDP-glucuronosyltransferase UGT1 gene locus: implications for multiple nonhemolytic familial hyperbilirubinemia phenotypes. Pharmacogenetics 1992;2(3):93-108.
- Quaranta S, Thomas F.
Pharmacogenetics of anti-cancer drugs: State of the art and implementation - recommendations of the French National Network of Pharmacogenetics. Therapie 2017;72(2):205-215.
- Ratain MJ. Irinotecan dosing:
does the CPT in CPT-11 stand for "Can't Predict Toxicity"? J Clin Oncol 2002;20(1):7-8.
- Ratain MJ, Innocenti F.
Individualizing dosing of irinotecan. Clin Cancer Res 2010;16(2):371-372.
- Shibata T et al. Association
between severe toxicity of nilotinib and UGT1A1 polymorphisms in Japanese patients with chronic myelogenous leukemia. Int J Clin Oncol 2014;19(2):391-396.
- Singer JB et al. UGT1A1 promoter
polymorphism increases risk of nilotinib-induced hyperbilirubinemia. Leukemia 2007;21(11):2311-2315.
- Slatter JG et al.
Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of irinotecan (CPT-11) following I.V. infusion of [(14)C]CPT-11 in cancer patients. Drug Metab Dispos 2000;28(4):423-433.
- Takasuna K et al. Involvement of
beta-glucuronidase in intestinal microflora in the intestinal toxicity of the antitumor camptothecin derivative irinotecan hydrochloride (CPT-11) in rats. Cancer Res 1996;56(16):3752-3757.
- Tam VC et al. Generalizability of
toxicity data from oncology clinical trials to clinical practice: toxicity of irinotecan-based regimens in patients with metastatic colorectal cancer. Curr Oncol 2009;16(6):13-20.
- Tukey RH et al. Pharmacogenomics
of human UDP-glucuronosyltransferases and irinotecan toxicity. Mol Pharmacol 2002;62(3):446-450.
- Vítek L. Bilirubin and
atherosclerotic diseases. Physiol Res 2017;66(Suppl 1):S11-s20.
- Vítek L. Bilirubin as a predictor
of diseases of civilization. Is it time to establish decision limits for serum bilirubin concentrations? Arch Biochem Biophys 2019;672(108062.
- Vitek L et al. The physiology of
bilirubin: health and disease equilibrium. Trends Mol Med 2023;29(4):315-328.
- Vitek L et al. Association
between plasma bilirubin and mortality. Ann Hepatol 2019;18(2):379-385.
- Vítek L, Tiribelli C. Bilirubin:
The yellow hormone? J Hepatol 2021;75(6):1485-1490.
- Wagner KH et al. Diagnostic
criteria and contributors to Gilbert's syndrome. Crit Rev Clin Lab Sci 2018;55(2):129-139.
--- parser_status: full language: de