> Nota regulatoria: la página original describe requisitos de consentimiento propios de la legislación alemana (GenDG). En México, la solicitud, el consentimiento y el manejo de la información genética deben apegarse a la normativa y a los procedimientos institucionales que apliquen localmente.
Panel diagnóstico
| Estudio | Muestra / anticoagulante | Prioridad en la fuente |
|---|---|---|
| Genética molecular de DPYD | Sangre con EDTA | Esencial |
DPD y toxicidad por fluoropirimidinas
Los medicamentos que contienen fluorouracilo se usan de manera muy amplia en oncología. La fuente señala que las reacciones adversas graves o potencialmente mortales se pueden presentar en aproximadamente 10–40% de los pacientes tratados y que la mortalidad asociada al tratamiento se ha estimado en 0.2–1.0% en series históricas (Hoff et al. 2001; van Cutsem et al. 2001).
Una de las causas mejor documentadas de toxicidad grave es la deficiencia hereditaria de DPD. Esta deficiencia puede deberse a variantes de DPYD que reducen la capacidad de metabolizar las fluoropirimidinas. En conjunto, hasta cerca de 9% de la población puede portar una variante asociada con actividad enzimática reducida y aproximadamente 0.1–0.5% puede tener deficiencia completa de DPD, según las fuentes que cita la página original (EMA 2020; Amstutz et al. 2018).
La genética de DPYD no explica todos los episodios de toxicidad. La fuente calcula que cerca de 30% de las reacciones graves por fluoropirimidinas se pueden atribuir a deficiencia genética de DPD; por eso, cuando hay toxicidad importante y el genotipo no la explica, hay que buscar otras causas clínicas y farmacológicas. En algunos escenarios también puede ser útil complementar la evaluación con fenotipificación de DPD o con monitoreo terapéutico de 5-FU.
Variantes de DPYD de mayor relevancia clínica
La estrategia que describe la fuente se centra en cuatro variantes frecuentes, con un efecto funcional sobre DPD bien caracterizado.
Tabla 1. Variantes de DPYD que incluye el panel descrito por la fuente
| Denominación | Variante | RefSNP | Efecto funcional | Frecuencia alélica reportada* | Riesgo relativo de toxicidad reportado |
|---|---|---|---|---|---|
| **DPYD*2A** | c.1905+1G>A; salto del exón 14 | rs3918290 | Función ausente (0) | 0.006 | 2.9 (1.8–4.6) |
| **DPYD*13** | c.1679T>G (p.Ile560Ser) | rs55886062 | Función ausente (0) | 0.001 | 4.4 (2.1–9.3) |
| — | c.2846A>T (p.Asp949Val) | rs67376798 | Función reducida (0.5) | 0.007 | 3.0 (2.2–4.1) |
| Haplotipo B3 | c.1236G>A y/o c.1129–5923C>G | rs56038477 / rs75017182 | Función reducida (0.5) | 0.022 | 1.6 (1.3–2.0) |
\* Frecuencias que la fuente reporta para población caucásica. La nomenclatura se refiere al transcrito DPYD NM_000110.4.
- **DPYD*2A (c.1905+1G>A)** altera el splicing, ocasiona la pérdida del exón 14 y genera una proteína truncada, sin actividad funcional de DPD.
- **DPYD*13 (c.1679T>G; p.Ile560Ser)** cambia un aminoácido y se asocia con pérdida de la actividad enzimática.
- c.2846A>T (p.Asp949Val) se asocia con disminución de la actividad de DPD.
- Haplotipo B3: c.1236G>A está en fuerte desequilibrio de ligamiento con c.1129–5923C>G, y esta última se ha propuesto como la variante causal, ligada a splicing alternativo y a la disminución de la actividad de DPD.
La ausencia de estas variantes no descarta otras alteraciones funcionales poco frecuentes de DPYD. Por eso, un resultado negativo en un panel dirigido no equivale a descartar del todo una predisposición genética a la toxicidad por fluoropirimidinas.
La deficiencia completa de DPD —por homocigosis o heterocigosis compuesta de variantes sin función— también se ha relacionado con enfermedades metabólicas hereditarias como la timina-uraciluria hereditaria o la pirimidinemia familiar; aun así, la correlación genotipo-fenotipo no es uniforme.
Predicción de la actividad de DPD a partir del genotipo
Varias guías farmacogenéticas usan un puntaje de actividad que suma el efecto funcional de los dos alelos. En términos generales, un puntaje de 2 corresponde a actividad normal y un puntaje de 0, a deficiencia completa de DPD.
Tabla 2. Interpretación funcional según el genotipo de DPYD
| Genotipo / combinación | Puntaje de actividad según la fuente |
|---|---|
| Sin variantes de función reducida o ausente (1/1) | 2 |
| Una variante de función reducida, por ejemplo 1/c.1236G>A (haplotipo B3) o 1/c.2846A>T | 1.5 |
| Una variante sin función, por ejemplo 1/2A o 1/13 | 1 |
| Dos variantes de función reducida | 0.5 según DGHO; CPIC puede clasificar ciertas combinaciones como 1 |
| Una variante de función reducida + una variante sin función | 0.5 |
| Dos variantes sin función, por ejemplo 2A/2A, 13/13 o 2A/13 | 0 |
En algunas combinaciones los grupos de expertos no coinciden. La fuente señala, por ejemplo, que dos variantes de función reducida pueden recibir un puntaje distinto según DGHO y según CPIC, y que la DPWG recomienda complementar ciertas configuraciones con una evaluación fenotípica de la actividad de DPD.
Estudios fenotípicos complementarios
Además de la genotipificación, la actividad de DPD se puede estudiar con estrategias como:
- concentración plasmática de uracilo;
- relación dihidrouracilo/uracilo;
- medición de la actividad de DPD en leucocitos.
Estas pruebas sirven como complemento en situaciones seleccionadas, sobre todo cuando el genotipo apunta a una actividad muy disminuida o cuando el resultado molecular y la toxicidad clínica no concuerdan. La evidencia y el grado de estandarización no son iguales para todas las estrategias.
Qué considerar antes de iniciar fluoropirimidinas
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomienda evaluar la deficiencia de DPD antes de iniciar tratamiento sistémico con 5-FU, capecitabina o tegafur. La fuente alemana describe cómo se genotipifican cuatro variantes de DPYD y cómo se ajusta después el tratamiento según el riesgo, el contexto de la enfermedad y las alternativas disponibles.
La interpretación clínica no se reduce a “positivo” o “negativo”; tiene que tomar en cuenta:
- el alelo identificado y su actividad funcional;
- si la variante está en heterocigosis, homocigosis o heterocigosis compuesta;
- el puntaje de actividad estimado;
- el medicamento y el esquema previstos;
- el contexto clínico individual;
- las recomendaciones farmacogenéticas vigentes y la información para prescribir del medicamento.
Las decisiones concretas de dosis se apegan a la información para prescribir vigente y a las guías farmacogenéticas aplicables; un resultado molecular aislado no sustituye la valoración oncológica integral.
Puntos clave
- DPYD es el principal gen farmacogenético relacionado con deficiencia de DPD y toxicidad grave por fluoropirimidinas.
- **DPYD2A, DPYD13, c.2846A>T y el haplotipo B3** son variantes de alta relevancia clínica y forman parte de numerosos esquemas de genotipificación dirigida.
- Un panel negativo para estas variantes no excluye todas las alteraciones funcionales de DPYD.
- Algunas combinaciones requieren interpretación especializada y, en casos seleccionados, fenotipificación complementaria.
- El genotipo se interpreta junto con el medicamento, el contexto clínico y las guías farmacogenéticas vigentes.
Referencias
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- EMA recommendations on DPD
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