Citopenia clonal de significado incierto (CCUS)

La quinta edición de la clasificación de la OMS incluyó por primera vez la CCUS entre las lesiones precursoras mieloides (WHO 2022).

El diagnóstico requiere:

• hematopoyesis clonal documentada;
• una o más citopenias que persistan más de cuatro meses y no tengan otra explicación;
• ausencia de criterios diagnósticos de una neoplasia mieloide definida tras el estudio de médula ósea.

La clonalidad se documenta al identificar una o más alteraciones cromosómicas, o bien una o más mutaciones somáticas con frecuencia alélica de la variante (VAF) ≥2%; para las mutaciones ligadas al cromosoma X en hombres, la fuente señala un umbral de ≥4%.

En CHIP hay alteraciones moleculares adquiridas que reflejan hematopoyesis clonal, pero sin citopenia inexplicada.

La CCUS comparte con las neoplasias mielodisplásicas (MDS) la citopenia y las alteraciones clonales. La diferencia es que en CCUS no se cumplen los criterios de la OMS 2022 de las categorías MDS con alteraciones genéticas definitorias ni MDS definido por morfología.

Por eso el diagnóstico de CCUS siempre es integrador: no basta con encontrar una mutación. Hay que descartar causas secundarias de citopenia y excluir una neoplasia mieloide con el estudio morfológico, citogenético y molecular que corresponda.

Cuando se documenta una citopenia clonal, el estudio citomorfológico de la médula ósea es indispensable para distinguir la CCUS de una neoplasia hematológica. La revisión debe atender en particular:

• el grado y la distribución de la displasia;
• el porcentaje de blastos;
• los rasgos morfológicos que puedan cumplir criterios de MDS o de otra neoplasia mieloide.

La fuente insiste en que, para excluir MDS, hay que estudiar la médula ósea.

La CCUS puede diagnosticarse incluso sin mutaciones somáticas detectables, siempre que se identifique una alteración citogenética clonal que por sí misma no defina una neoplasia mieloide específica.

En clasificaciones anteriores, algunas alteraciones cromosómicas que se consideraban relacionadas con MDS bastaban para diagnosticar MDS aunque la displasia no fuera suficiente. Con los criterios actuales, ciertos casos con esas alteraciones, citopenia persistente y sin criterios morfológicos o genéticos definitorios se clasifican como CCUS. De ahí que el cariotipo de médula ósea sea una pieza central del estudio de una citopenia inexplicada.

La hematopoyesis clonal también puede expresarse como alteraciones en el número de copias o pérdida de heterocigosidad con número de copias neutro (CN-LOH). Los estudios genómicos, de microarreglos y de secuenciación han encontrado, entre los hallazgos más frecuentes:

• CN-LOH en 9p y 4q;
• trisomía 8;
• trisomía 12;
• trisomía 15;
• deleción 20q.

Cuando la carga de alteraciones genéticas es mayor —mutaciones, cambios en el número de copias, CN-LOH o una combinación de ellos—, se ha observado mayor mortalidad por neoplasias hematológicas o por enfermedad cardiovascular (Jacobs et al. 2012; Saiki et al. 2021).

Cuando no se puede hacer un análisis cromosómico convencional, FISH sirve como estudio dirigido para documentar clonalidad citogenética. Su papel es complementario y depende de la alteración que se busque y del contexto clínico.

La genética molecular ocupa un lugar central en la CCUS porque, igual que la citogenética, permite documentar la hematopoyesis clonal. Los genes que la OMS 2022 considera en la definición de CHIP también son relevantes al evaluar la CCUS.

La genética molecular por sí sola no distingue CHIP, CCUS y MDS. La diferencia depende de que haya o no citopenias y de los criterios morfológicos y genéticos que definen el MDS.

Es probable que exista un continuo biológico entre CHIP, CCUS y MDS: conforme aumenta el riesgo de progresión, también aumentan la complejidad genética, la carga mutacional y el número de alteraciones (Cargo et al. 2015; Malcovati et al. 2017; Bejar 2017; Bewersdorf et al. 2019).

Aunque los genes afectados se traslapan ampliamente entre CHIP, CCUS y MDS, la distribución de las mutaciones y la carga clonal no son iguales en las tres entidades.

En la cohorte prospectiva con el seguimiento más prolongado que cita la fuente —400 pacientes con CCUS y una mediana de seguimiento de 9.6 años—, los genes mutados con mayor frecuencia fueron TET2 (47%), SRSF2 (22%) y DNMT3A (19%). En 51% de los pacientes se encontró una sola mutación somática (Cargo et al. 2025).

El MDS suele tener mayor complejidad molecular que la CCUS, con más mutaciones y, en general, mayor carga clonal. Como durante la progresión se acumulan nuevas alteraciones, repetir el estudio molecular durante el seguimiento ayuda cuando el diagnóstico sigue siendo incierto (Haferlach et al. 2014; Malcovati et al. 2017; Sperling et al. 2017).

Identificar clonalidad sirve tanto para el diagnóstico diferencial como para estimar el riesgo. Si no se encuentra ninguna mutación, la probabilidad de que ya exista una neoplasia mieloide o de que aparezca durante el seguimiento es relativamente baja; en las cohortes estudiadas, esto se tradujo en un valor predictivo negativo alto (Malcovati et al. 2017; Shanmugam et al. 2019; Rossi et al. 2021).

La hematopoyesis clonal aumenta la probabilidad de que ya exista una neoplasia hematológica o de que aparezca más adelante. El valor predictivo positivo sube cuando se toman en cuenta:

• una VAF más elevada, por ejemplo ≥10% o ≥20%;
• dos o más mutaciones;
• algunas mutaciones de mayor riesgo.

Las alteraciones que más se asocian con MDS son las mutaciones de genes del espliceosoma —SF3B1, SRSF2, U2AF1 y ZRSR2—, además de RUNX1 y JAK2. Las mutaciones de DNMT3A, TET2 o ASXL1 pesan más cuando se acompañan de al menos otra mutación (Malcovati et al. 2017; Shanmugam et al. 2019; Galli et al. 2021).

En una cohorte de personas de 80 años o más, la supervivencia global de quienes tenían citopenia inexplicada con ciertos patrones mutacionales fue parecida a la de los pacientes con una neoplasia mieloide ya diagnosticada (Rossi et al. 2021).

Malcovati et al. (2017) reportaron un riesgo de progresión a neoplasia mieloide cercano a 20% por año en pacientes con citopenia y ciertos patrones mutacionales de alto riesgo; con otros patrones el riesgo fue menor, alrededor de 10% por año. Galli et al. (2021) observaron además que la combinación de mutaciones en genes DTA (DNMT3A, TET2, ASXL1) con SF3B1 o TP53 y otras alteraciones podía asociarse con mielodisplasia incluso con VAF <20%, mientras que otros patrones necesitaban cargas clonales más altas para mostrar una asociación significativa.

En una cohorte prospectiva de 400 pacientes con CCUS, 20% desarrolló una neoplasia mieloide a 10 años, sobre todo MDS (46% de las progresiones) y neoplasias MDS/MPN (32%). El 84% de las progresiones ocurrió en los primeros cinco años y el número de genes mutados fue el principal predictor de progresión (Cargo et al. 2025).

El CHRS separa a las personas con hematopoyesis clonal en riesgo bajo, intermedio o alto. Una mutación aislada de DNMT3A se considera un rasgo de menor riesgo. Entre los factores adversos están (Weeks et al. 2023):

• mutaciones de alto riesgo en SRSF2, SF3B1, ZRSR2, IDH1, IDH2, FLT3, RUNX1, JAK2 o TP53;
• varias mutaciones;
• tamaño clonal con VAF ≥20%;
• RDW ≥15%;
• macrocitosis, definida por VCM ≥100 fL;
• que exista citopenia, es decir, CCUS y no CHIP;
• edad ≥65 años.

MN-predict, presentado en 2023, combina parámetros hematológicos y datos genéticos para estimar la probabilidad anual de transformación a una neoplasia mieloide con un horizonte de hasta 15 años (Gu et al. 2023).

El CCRS estratifica a los pacientes con CCUS en riesgo bajo, intermedio y alto con tres factores adversos (Haferlach 2024; Xie et al. 2024):

• mutación de un factor de splicing: 2 puntos;
• plaquetas <100 × 10⁹/L: 2.5 puntos;
• dos o más mutaciones: 3 puntos.

Grupos según la puntuación total:

• riesgo alto: ≥5 puntos;
• riesgo intermedio: 2.5 a <5 puntos;
• riesgo bajo: <2.5 puntos.

Cuando el riesgo individual de progresión es alto —sobre todo con una o más mutaciones con VAF ≥10%, o con dos o más mutaciones—, la fuente recomienda vigilar con biometría hemática y diferencial cada tres meses aproximadamente, para detectar la evolución hacia una neoplasia hematológica.

En los pacientes de menor riesgo se propone vigilancia trimestral durante el primer año y después anual (Haferlach & Heuser 2022).

Con base en la National MDS Study, DeZern et al. (2026) proponen para la CCUS:

• dos a cuatro controles al año en sangre periférica;
• repetir el estudio molecular por NGS cada 12–18 meses;
• biopsia de médula ósea cada dos años aproximadamente;
• intervalos más cortos cuando hay alteraciones que se asocian con mayor riesgo de progresión.

La intensidad del seguimiento se individualiza según la carga clonal, el patrón mutacional, la evolución de las citopenias y los hallazgos clínicos.

Última actualización de la fuente: julio de 2026.

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