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Hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP)

CHIP designa una expansión hematopoyética clonal con mutaciones somáticas asociadas con neoplasias mieloides, sin citopenia inexplicada y sin criterios diagnósticos de una neoplasia hematológica. Su frecuencia aumenta con la edad y se trata de un estado precursor cuyo riesgo de progresión es variable.

Panel diagnóstico

EstudioMuestraPrioridad en la fuente
Biometría hemática y citomorfologíaEDTAEsencial si la genética es positiva
Inmunofenotipo—No rutinario
Análisis cromosómicoHeparinaNo rutinario en CHIP aislado
FISHEDTA o heparinaNo rutinario
Genética molecularEDTAEsencial

Definición y clasificación

La OMS 2022 incluye a CHIP entre las lesiones precursoras mieloides. La definición que cita la fuente requiere:

  • Una o más mutaciones somáticas en sangre o médula ósea con frecuencia alélica de la variante (VAF) ≥2%; para algunas mutaciones ligadas al cromosoma X en hombres, ≥4%.
  • Ausencia de citopenias inexplicadas.
  • Ausencia de criterios diagnósticos de una neoplasia mieloide.

CHIP es poco frecuente antes de los 40 años y se vuelve mucho más común después de los 65. La prevalencia reportada en adultos mayores varía ampliamente —alrededor de 10–40%— según la edad y la sensibilidad del método de secuenciación.

CHIP se asocia con mayor riesgo de desarrollar una neoplasia hematológica y también se ha relacionado con enfermedades no hematológicas, sobre todo cardiovasculares. El síndrome VEXAS figura entre los cuadros asociados con hematopoyesis clonal.

Cómo distinguir CHIP, CCUS y MDS

Cuando hay clonalidad pero no hay citopenia ni displasia, el cuadro corresponde a CHIP. Si aparece una citopenia persistente e inexplicada sin criterios morfológicos de MDS, se llama CCUS. Y si además se cumplen criterios morfológicos o genéticos de una neoplasia mielodisplásica, hay que hacer el diagnóstico correspondiente.

CaracterísticaCHIPCCUSMDS de bajo riesgoMDS de alto riesgo
Clonalidad++++
Displasia−−++
Citopenia−+++
Blastos medulares<5%<5%<5%5–20%
Alteraciones citogenéticas+/−+/−+++
Alteraciones moleculares+++++++
Riesgo de progresión++++++++
Matriz comparativa de cuatro escalones: CHIP, CCUS, MDS de bajo riesgo y MDS de alto riesgo, valorados sobre siete ejes. La clonalidad está presente en los cuatro. La displasia está ausente en CHIP y CCUS y presente en los dos MDS. La citopenia está ausente sólo en CHIP. Los blastos medulares son menores de 5 por ciento en CHIP, CCUS y MDS de bajo riesgo, y de 5 a 20 por ciento en MDS de alto riesgo. Las alteraciones citogenéticas son variables en CHIP y CCUS, presentes en MDS de bajo riesgo y más marcadas en MDS de alto riesgo. Las alteraciones moleculares y el riesgo de progresión aumentan de grado a lo largo del continuo. Al pie, la regla de decisión: sin citopenia ni displasia corresponde CHIP; con citopenia persistente inexplicada sin criterios morfológicos de MDS, CCUS; y con criterios morfológicos o genéticos de neoplasia mielodisplásica, el diagnóstico correspondiente.
CHIP, CCUS y MDS comparten la clonalidad y se separan por tres criterios: la citopenia distingue CHIP de CCUS, la displasia distingue CCUS de MDS y los blastos medulares separan el MDS de bajo riesgo del de alto riesgo. Los demás ejes aumentan de grado a lo largo del continuo.

Métodos diagnósticos

Biometría hemática y citomorfología

Una vez documentada la clonalidad molecular, la biometría hemática y la revisión morfológica muestran si hay citopenias o displasia y, con ello, permiten separar CHIP de CCUS o de una neoplasia mieloide. Si se sospecha una neoplasia hematológica, el estudio se completa, casi siempre con aspirado y biopsia de médula ósea.

Citogenética

Los estudios de microarreglos y de secuenciación genómica han mostrado que la hematopoyesis clonal también puede expresarse como cambios en el número de copias o pérdida de heterocigosidad con número de copias neutro (CN-LOH). Entre los hallazgos reportados están CN-LOH de 9p y 4q, trisomías 8, 12 y 15, y deleción 20q.

En una persona con biometría normal y CHIP encontrado de manera incidental, el cariotipo no forma parte del estudio de rutina. Si hay una citopenia sin explicación, el estudio cromosómico en médula ósea cobra mayor relevancia.

Genética molecular

El diagnóstico de CHIP se hace casi siempre por secuenciación de DNA. Como el umbral que lo define es una VAF ≥2%, la técnica que se elija debe detectar de manera confiable clones de ese tamaño.

Tabla 1. Genes asociados con hematopoyesis clonal en la definición de la OMS que cita la fuente
GrupoGenes
Frecuentes o con relevancia clínicaDNMT3A, TET2, ASXL1, JAK2, TP53, SF3B1, PPM1D, SRSF2, IDH1, IDH2, U2AF1, KRAS, NRAS, CTCF, CBL, GNB1, BRCC3, PTPN11, GNAS, BCOR, BCORL1
Otros genes consideradosBRAF, CALR, CEBPA, CREBBP, CSF1R, CSF3R, CUX1, ETV6, EZH2, GATA2, JAK3, KDM6A, KIT, KMT2A, MPL, MYD88, NOTCH1, PHF6, PIGA, PRPF40B, PTEN, RAD21, RUNX1, SETBP1, SF1, SF3A1, SMC1A, SMC3, STAG2, STAT3, U2AF2, WT1, ZRSR2

DNMT3A, TET2 y ASXL1 explican una gran parte de los casos. Las mutaciones de factores de splicing aumentan sobre todo con la edad.

La información molecular por sí sola no distingue CHIP, CCUS y MDS. Para interpretarla hay que integrar las citopenias, la morfología y, cuando corresponde, los criterios genéticos definitorios. En términos generales, la complejidad genética aumenta al pasar de CHIP a CCUS y de ahí a MDS.

Tabla 2. Características moleculares comparativas
CHIPCCUS al diagnósticoMDS
Genes mutados con mayor frecuenciaDNMT3A, TET2, ASXL1, PPM1D, JAK2, TP53TET2, DNMT3A, ASXL1, SRSF2, TP53SF3B1, TET2, ASXL1, SRSF2, DNMT3A
Número promedio de mutaciones11.62.6
VAF típica9–12%30–40%30–50%
Figura de elección de estudios ante hematopoyesis clonal. Como indispensables aparecen la genética molecular en muestra con EDTA, casi siempre por secuenciación de DNA y con una técnica capaz de detectar clones con frecuencia alélica de la variante de 2 por ciento o más, y la biometría hemática con citomorfología en EDTA, esencial si la genética es positiva porque muestra si hay citopenias o displasia. Como no rutinarios se señalan el análisis cromosómico en heparina, no indicado en CHIP aislado con biometría normal, el estudio de FISH y el inmunofenotipo. Un nodo de decisión pregunta si la biometría hemática es normal: si lo es, corresponde seguimiento hematológico periódico sin tamizaje sistemático; si aparece una citopenia inexplicada, el escenario cambia a CCUS y obliga a una evaluación más estrecha, con mayor relevancia del estudio cromosómico en médula ósea y con aspirado y biopsia cuando se sospecha una neoplasia hematológica.
En un CHIP aislado bastan la genética molecular y la revisión hematológica; el cariotipo, el estudio de FISH y el inmunofenotipo no son de rutina. La aparición de una citopenia inexplicada cambia el escenario a CCUS y es lo que vuelve relevante el estudio de médula ósea.

Riesgo de progresión

La tasa global de transformación de CHIP a una neoplasia hematológica es baja, aunque no es uniforme. La fuente cita cifras cercanas a 0.17–0.22% por año. El riesgo sube con clones grandes, varias mutaciones y ciertas alteraciones, en especial TP53, U2AF1, SRSF2, IDH1, IDH2, SF3B1 y ASXL1.

El Clonal Hematopoiesis Risk Score (CHRS) combina variables clínicas y genéticas. Entre los factores desfavorables están:

  • Mutaciones de alto riesgo en SRSF2, SF3B1, ZRSR2, IDH1, IDH2, FLT3, RUNX1, JAK2 o TP53.
  • Varias mutaciones.
  • VAF ≥20%.
  • RDW ≥15%.
  • MCV ≥100 fL.
  • Que exista citopenia, es decir, CCUS y no CHIP.
  • Edad ≥65 años.

Otros modelos, como MN-predict, estiman el riesgo de transformación a una neoplasia mieloide con datos hematológicos y genéticos. Para la CCUS se propuso además el Clonal Cytopenia Risk Score (CCRS).

CHIP y tratamiento citotóxico

Los clones de CHIP pueden ganar ventaja selectiva cuando la hematopoyesis se somete al estrés de la quimioterapia, la radioterapia o el trasplante. En particular, los clones con TP53 o PPM1D se han relacionado con neoplasias mieloides asociadas con tratamiento previo.

CHIP y trasplante

La evidencia disponible no respalda usar de rutina el estado de CHIP para decidir un trasplante autólogo. En el trasplante alogénico, algunos estudios han explorado qué tanto influye el CHIP del donador; se han reportado asociaciones con enfermedad de injerto contra huésped crónica y hay reportes poco frecuentes de leucemia derivada del donador.

Seguimiento

La fuente no recomienda el tamizaje sistemático de CHIP en personas con biometría hemática normal; de hecho, con frecuencia se descubre de manera incidental. En pacientes con CHIP y biometría normal propone seguimiento hematológico periódico; si aparece una citopenia inexplicada, el escenario cambia a CCUS y obliga a una evaluación más estrecha, que incluye valorar el estudio de médula ósea.

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