Hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP) en cardiología

\* La citomorfología se indica cuando el estudio molecular detecta hematopoyesis clonal y hace falta descartar CCUS o una neoplasia mieloide.

CHIP corresponde a una o más alteraciones somáticas clonales en células de sangre periférica o de médula ósea, en una persona sin datos de neoplasia hematológica y sin citopenia inexplicada (Steensma et al. 2015). Los estudios poblacionales mostraron que personas con biometría hemática aparentemente normal pueden tener mutaciones que también aparecen con frecuencia en la leucemia mieloide aguda (LMA) o en las neoplasias mielodisplásicas (MDS) (Genovese et al. 2014; Jaiswal et al. 2014; Xie et al. 2014). La clasificación de la OMS 2022 ubica a CHIP entre las lesiones precursoras hematológicas.

Deben reunirse los siguientes elementos:

• una o más mutaciones somáticas en genes asociados con hematopoyesis clonal, con frecuencia alélica de la variante (VAF) ≥2%; para las mutaciones ligadas al cromosoma X en varones, la fuente señala un umbral de ≥4%;
• sin citopenias inexplicadas;
• sin criterios diagnósticos de una neoplasia mieloide.

CHIP es poco frecuente antes de los 40 años y su prevalencia aumenta de forma sostenida después de los 65 años. En adultos mayores se ha descrito en aproximadamente 10–40%, y esa cifra depende en buena medida de la sensibilidad de la técnica de secuenciación que se utilice (Haferlach & Heuser 2022; WHO 2022).

Igual que la gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) o la linfocitosis monoclonal de células B (MBL), CHIP conlleva mayor riesgo de desarrollar una neoplasia hematológica, aunque la tasa de transformación es relativamente baja. En cambio, su relación con la enfermedad cardiovascular ha cobrado especial importancia clínica.

CHIP puede preceder a una neoplasia mielodisplásica o a otra neoplasia hematológica, aunque en general su riesgo de progresión es bajo. Cuando la hematopoyesis clonal se acompaña de una citopenia inexplicada y no se cumplen criterios de neoplasia mieloide, el cuadro se llama citopenia clonal de significado incierto (CCUS).

Distinguir entre CHIP, CCUS y MDS no es posible sólo con genética molecular: hay que integrar la biometría hemática, si existen o no citopenias, la morfología y, cuando corresponda, los criterios citogenéticos o genéticos que definen MDS.

En estudios de secuenciación del exoma en más de 17,000 muestras de sangre periférica de población no seleccionada por enfermedad hematológica, la hematopoyesis clonal se asoció con mayor mortalidad. Entre los mecanismos propuestos destacó el aumento del riesgo de cardiopatía coronaria y de evento vascular cerebral isquémico (Jaiswal et al. 2014).

En pacientes con eritrocitosis inexplicada que no cumplen criterios de neoplasia mieloproliferativa, CHIP también se ha relacionado con mayor morbilidad y mortalidad cardiovascular (Wouters et al. 2020). Estudios posteriores reforzaron la asociación entre la hematopoyesis clonal y distintas formas de enfermedad cardiovascular.

Jaiswal et al. evaluaron CHIP como factor de riesgo cardiovascular en varios estudios de casos y controles con más de 8,000 participantes, con ajuste por factores clásicos como edad, sexo, diabetes, colesterol total, HDL, tabaquismo e hipertensión. CHIP se relacionó con un riesgo aproximadamente 1.9 veces mayor de cardiopatía coronaria y con un riesgo cercano a cuatro veces mayor de infarto de miocardio prematuro antes de los 45–50 años.

El riesgo no parece ser el mismo para todos los genes. Las mutaciones de JAK2 se asociaron con un riesgo especialmente alto frente a las mutaciones más frecuentes de DNMT3A, TET2 y ASXL1. En personas sin antecedente de evento coronario, CHIP también se relacionó con mayor calcificación coronaria, dato que apoya su posible participación en la progresión de la aterosclerosis (Jaiswal et al. 2017).

En conjunto, el riesgo cardiovascular que se atribuye a CHIP se ha descrito en una magnitud comparable a la de factores tradicionales como el tabaquismo, la hiperlipidemia o la hipertensión (Jaiswal & Ebert 2019; Jaiswal & Libby 2020). En pacientes con infarto agudo de miocardio o choque cardiogénico, varios estudios también encontraron mayor mortalidad cuando coexiste CHIP (Wang et al. 2022; Scolari et al. 2022).

Los modelos experimentales apuntan a una participación causal de la inflamación. En particular, los monocitos y macrófagos con pérdida de función de TET2 adquieren un fenotipo proinflamatorio dentro de las lesiones ateroscleróticas (Fuster et al. 2017; Jaiswal et al. 2017). En modelos murinos, bloquear la vía inflamatoria mediada por interleucina-1β redujo la aterosclerosis asociada con CHIP. En un subanálisis del estudio CANTOS, canakinumab mostró una señal clínica en pacientes con CHIP asociada a TET2 (Svensson et al. 2022).

En pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, CHIP se ha relacionado con desenlaces más desfavorables, sobre todo cuando hay mutaciones de TET2 o de genes del espliceosoma como SF3B1, SRSF2 o U2AF1 (Gumuser et al. 2023). Un estudio longitudinal en adultos sanos de mediana edad mostró además que las mutaciones asociadas con hematopoyesis clonal se relacionaron con mayor riesgo de desarrollar aterosclerosis femoral de novo a lo largo de seis años, sin que hubiera evidencia de que la aterosclerosis preexistente impulsara por sí misma la expansión clonal (Diez-Diez et al. 2024).

Además de la cardiopatía, CHIP se ha asociado con enfermedad vascular cerebral. En una cohorte grande de biobanco se observó mayor riesgo tanto de eventos isquémicos como hemorrágicos (Bhattacharya et al. 2022). En una serie de 248 pacientes con evento vascular cerebral antes de los 60 años, la prevalencia de CHIP fue aproximadamente tres veces mayor; durante el seguimiento también se detectaron algunos casos de neoplasia mieloproliferativa que ya requerían tratamiento (Mayerhofer et al. 2023).

En una cohorte de 279 pacientes con estenosis aórtica degenerativa llevados a implante valvular aórtico transcatéter (TAVI), sin enfermedad hematológica conocida, las mutaciones somáticas de DNMT3A o TET2 se asociaron con menor supervivencia durante los primeros ocho meses después del procedimiento. Cuando estas mutaciones estaban presentes, el riesgo de mortalidad fue aproximadamente 3.1 veces mayor (Mas-Peiro et al. 2020). El efecto persistió en el seguimiento a largo plazo, a cuatro años (Mas-Peiro et al. 2023).

En una cohorte de 200 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica después de un infarto de miocardio revascularizado, CHIP se detectó en 18.5% de los casos y se asoció con menor supervivencia a largo plazo. El desenlace combinado de muerte y rehospitalización por insuficiencia cardiaca también fue peor en los pacientes con mutaciones de DNMT3A o TET2, con una mediana de seguimiento de 4.4 años (Dorsheimer et al. 2019).

La asociación se mantuvo incluso sin diferencias basales relevantes en clase funcional NYHA, Seattle Heart Failure Model, fracción de eyección del ventrículo izquierdo o NT-proBNP. Otros estudios ligaron las mutaciones de DNMT3A o TET2 con una progresión más rápida de la insuficiencia cardiaca y, de manera prospectiva, CHIP se asoció con un aumento cercano a 25% en el riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca (Pascual-Figal et al. 2021; Yu et al. 2021).

En modelos experimentales, la inflamación mediada por monocitos y macrófagos con alteraciones de TET2 se ha relacionado con mayor fibrosis miocárdica y con deterioro de la función ventricular (Sano et al. 2018). También se ha descrito una relación mecanística entre la pérdida clonal del cromosoma Y, la fibrosis cardiaca y la mortalidad por insuficiencia cardiaca (Sano et al. 2022).

Los pacientes cardiológicos con CHIP en general no muestran alteraciones importantes en la biometría hemática. La amplitud de distribución eritrocitaria (RDW) puede ser en promedio un poco mayor, pero no tiene la sensibilidad ni la especificidad necesarias para confirmar o descartar CHIP en un paciente concreto.

Cuando el estudio molecular detecta hematopoyesis clonal, la valoración hematológica y morfológica permite distinguir entre:

• CHIP: sin citopenia inexplicada ni displasia diagnóstica;
• CCUS: hematopoyesis clonal con citopenia inexplicada, sin criterios de neoplasia mieloide;
• neoplasia mieloide: cuando se cumplen los criterios diagnósticos morfológicos, citogenéticos o genéticos.

Si la biometría hemática muestra citopenia, cambios sugestivos de displasia u otros datos sospechosos, conviene ampliar la valoración hematológica.

En el contexto cardiológico, cuando no hay sospecha de una neoplasia hematológica, lo que permite reconocer CHIP es detectar una mutación somática clonal en sangre periférica. Para ello se secuencian por NGS los genes que se afectan de manera recurrente (Hoermann et al. 2020).

DNMT3A (~58.5%) y TET2 (~20%) están entre los genes que se mutan con mayor frecuencia en CHIP. Aunque ambas proteínas tienen actividades enzimáticas opuestas, perder la función de cualquiera de las dos se ha relacionado con mayor riesgo cardiovascular (Tajiri et al. 2023).

Como la definición de CHIP incluye una VAF ≥2%, el método analítico debe detectar de forma confiable variantes en ese nivel (Haferlach & Heuser 2022).

La genética molecular por sí sola no distingue entre CHIP, CCUS y MDS. La interpretación tiene que tomar en cuenta si hay citopenias y los criterios morfológicos, citogenéticos o genéticos de una neoplasia mieloide.

CHIP puede aparecer como hallazgo incidental en estudios de secuenciación solicitados por indicaciones hematológicas, oncológicas o de genética clínica. Su valoración puede necesitar un abordaje multidisciplinario con hematología/oncología, cardiología, medicina interna, patología clínica/medicina de laboratorio, genética clínica y bioinformática (Bolton et al. 2020; Hoermann 2022).

Desde el punto de vista cardiovascular, hoy no se recomienda el tamizaje generalizado de CHIP en pacientes cardiológicos, porque todavía no hay evidencia suficiente para indicar un tratamiento cardiovascular específico sólo por tener CHIP. Por eso, la indicación de estudios moleculares para buscar CHIP debe individualizarse, sobre todo cuando los factores tradicionales no explican bien el riesgo cardiovascular del paciente (Jaiswal & Libby 2020).

Los modelos de riesgo cardiovascular de uso habitual todavía no incorporan de forma sistemática el riesgo asociado con CHIP. Mientras no haya intervenciones específicas validadas, la conducta se apoya en valorar el riesgo caso por caso y en controlar estrictamente los factores cardiovasculares con las estrategias de prevención primaria y secundaria que recomiendan las guías correspondientes.

Para el seguimiento hematológico de pacientes con CHIP y biometría hemática normal, la fuente recomienda una biometría hemática con diferencial a los tres meses y después cada 12 meses. Si hay citopenia periférica sin causa aclarada, se requiere ampliar la valoración hematológica, con médula ósea y estudios genéticos según el contexto; en adelante puede considerarse un seguimiento más estrecho con biometrías hemáticas seriadas (Heuser et al. 2016; Haferlach & Heuser 2022).

Última actualización de la fuente: mayo de 2026.

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